De natural-killercel-engager SAR443579 heeft een hanteerbaar veiligheidsprofiel tot een dosering van 6 mg/kg per infusie bij volwassen patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie. Dit blijkt uit de first-in-human fase 1/2-TCD17197-studie, waarvan dr. Sylvain Garciaz (Marseille, Frankrijk) de resultaten tijdens het EHA2024 Hybrid Congress presenteerde. “33,3% van de geïncludeerde AML-patiënten behaalde een complete respons of een complete respons met onvolledig herstel van het bloedbeeld.”
CD123 komt vaak tot overexpressie op leukemieblastcellen en hoge concentraties CD123 zijn geassocieerd met slechtere uitkomsten bij verschillende hematologische maligniteiten. “SAR443579 is een trifunctionele natural killer (NK)-cel-engager die zorgt voor een cytolytische synaps door binding aan CD16 en NKp46 op NK-cellen en CD123 op tumorcellen. Dit leidt tot NK-celactivatie en tumorceldood”, legde Sylvain Garciaz uit. Vroege klinische resultaten met SAR443579 lieten zien dat het middel een hanteerbaar toxiciteitsprofiel heeft tot een wekelijkse dosering van 6,0 mg/kg per infusie en complete remissies werden gezien bij een dosering van 1,0 mg/kg per infusie.1
TCD17197 is een first-in-human fase 1/2-studie waarin SAR443579 wordt onderzocht bij patiënten met bevestigde, CD123-positieve, recidiverende of refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie (AML), B-cel acute lymfatische leukemie of hoogrisico myelodysplastisch syndroom. Garciaz presenteerde de resultaten van het fase 1-deel van de studie.2 Van de geïncludeerde patiënten (n=59) had het merendeel (98,3%) AML.
Infusiegerelateerde reacties
“We onderzochten verschillende doseringsschema’s”, zei Garciaz, “waarbij we de maximale dosering van 6,0 mg/kg per infusie behaalden en we responsen zagen bij de doeldosering van 1 mg/kg per infusie.” De veiligheidsdata lieten één geval van dosisbeperkende toxiciteit zien op dag 18 van cyclus 1 bij een dosering van 0,75 mg/kg per infusie. Dit betrof een cytokinereleasesyndroom (CRS) van graad 3. “De gerapporteerde graad 5-bijwerkingen waren alle niet gerelateerd aan SAR443579”, zei Garciaz. Ernstige bijwerkingen die wel gerelateerd waren aan het middel waren diverticulitis, infusiegerelateerde reacties en CRS. “We zagen geen gevallen van immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS).” De meest voorkomende bijwerkingen (bij 57,6%) waren infusiegerelateerde reacties. “Deze waren met name graad 1 en 2, en goed hanteerbaar.”
Lange responsen
“Wat betreft de werkzaamheid zagen we bij vijf van de vijftien (33,3%) patiënten met R/R AML die behandeld waren met de doeldosering van 1 mg/kg per infusie een complete respons (CR) of een complete respons met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi). De mediane tijd tot een CR was twee cycli. “Interessant was dat drie van de responsen langer dan tien maanden aanhielden”, zei Garciaz. “Een van de responderende patiënten onderging een succesvolle allogene stamceltransplantatie.” Bij alle doseringen werd een afname in het aantal blastcellen in het beenmerg en perifere bloed gezien. Er werden echter geen predictieve markers geïdentificeerd die responders of non-responders zouden kunnen identificeren.
Garciaz concludeerde dat SAR443579 goed verdragen werd tot doseringen van 6 mg/kg per infusie met een klinisch voordeel bij patiënten met R/R AML en een complete respons bij een doeldosering van 1 mg/kg. “Het middel kreeg een fast track designation van de Amerikaanse FDA en de resultaten van het fase 1-deel vormen de basis voor het selecteren van de aanbevolen doseringen voor het fase 2-deel van de TCD17197-studie, dat op dit moment loopt.”
Referenties
1. Jongen-Lavrencic M, et al. Ann Oncol 2023;34(Suppl_2):abstr 823O.
2. Garciaz S, et al. HemaSphere 2024;8(S1):abstr S146.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Mojca Jongen-Lavrencic, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Op het gebied van acute myeloïde leukemie (AML) was er tijdens het EHA2024 Hybrid Congress veel aandacht voor menin-remmers. Dit zijn small molecules die de binding tussen menin en KNMT2A teniet doen, een verbinding die belangrijk is om HOX-genen aan te zetten die de proliferatie bij AML stimuleren. Door te zorgen dat die verbinding niet tot stand komt, wordt ook een differentiatie-blokkade teniet gedaan, waardoor cellen kunnen differentiëren.
Meerdere menin-remmers zijn in ontwikkeling. Een van de eerste, revumenib, lijkt als monotherapie heel effectief te zijn in de recidief/refractaire setting.1 In deze studie werden zowel patiënten met AML als met acute lymfatische leukemie (ALL) geïncludeerd, en zowel kinderen als volwassenen. In een nog relatief kleine groep van 57 patiënten werd bij 44% een samengestelde complete respons (CR) – alle subtypes CR bij elkaar – bereikt. Dit was voor de subgroep met KNMT2A-herschikkingen, de analyse van de NPM1-subgroep volgt later. Wat bijzonder is voor een monotherapie is dat relatief veel mensen hiermee in aanmerking kwamen voor een allogene stamceltransplantatie, en dus een curatieve behandeling aangeboden konden krijgen. De verwachting is dat deze resultaten zullen leiden tot een FDA-registratie van revumenib voor dit subtype.
Via een named-patient-programma is in Nederland de combinatie venetoclax/azacitidine in de recidiefsetting gegeven als overbrugging naar een curatieve behandeling, zoals een allogene stamceltransplantatie of donorlymfocyteninfusie (DLI). Een derde van deze patiënten was in complete remissie gekomen; dit percentage was aanzienlijk lager bij de patiënten die al eerder waren getransplanteerd of een DLI hadden gekregen.2 Uiteindelijk kon toch meer dan de helft van de patiënten door naar een transplantatie of DLI. Al met al zijn dit veel betere resultaten dan met azacitidine alleen. Ook nieuwe middelen die nu nog in fase 1 zijn zullen waarschijnlijk na venetoclax/azacitidine gaan komen.
SAR443579 is een NK-cel-engager die aan de ene kant aangrijpt op CD123, een biomarker op AML-blasten, en aan de andere kant op twee epitopen op NK-cellen, en daarmee NK-celactivatie bewerkstelligt. Hiervan werden de fase 1-escalatiedata gepresenteerd.3 In bepaalde dosiscohorten werd een redelijk aantal complete remissies gezien, al ging het om kleine aantallen patiënten. Het mooie is dat dit een heel andere vorm van therapie is, niet gericht op bepaalde mutaties. CD123 komt bij vrijwel alle AML’s tot expressie, zij het in wisselende percentages, maar de responsen lijken niet te correleren met de mate van expressie. Met T-cel-engagers wordt vaak veel cytokinereleasesyndroom gezien, maar dat was met dit middel niet het geval. Het bijwerkingenprofiel was heel gunstig en patiënten verdroegen dit middel goed. Dit soort middelen zijn interessant om te gaan combineren in de post-inductiesetting, voorafgaand aan allogene stamceltransplantatie.
In de APOLLO-studie kregen patiënten met hoogrisico acute promyelocytenleukemie (APL) een behandeling die gebaseerd is op de standaardbehandeling bij laag- en intermediair-risico-APL, met zo min mogelijk chemotherapie.4 De behandeling met ATRA + chemotherapie en langdurige onderhoudsbehandeling die standaard is bij hoogrisico-APL werd in deze gerandomiseerde fase 3-studie vergeleken met beperkte chemotherapie: inductie met twee cycli IDA, gevolgd door ATO/ATRA. Dat bleek heel effectief te zijn. Ondanks een probleem met de inclusie werd de primaire uitkomst toch bereikt: de tweejaars eventvrije overleving was 88% versus 70% in de controlearm. De toxiciteit van deze behandeling was beduidend minder. Dit gaat waarschijnlijk een nieuwe standaardbehandeling worden voor patiënten met hoogrisico-APL.
Referenties
1. Aldoss I, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S131.
2. Verdeyen K, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S137.
3. Garciaz S, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S146.
4. Platzbecker U, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S102.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Mojca Jongen-Lavrencic naast bovenstaande studies ook andere studies met menin-remmers en de gerapporteerde toxiciteit van deze middelen, toevoeging van venetoclax aan chemotherapie in de recidief/refractaire setting en een negatieve studie met magrolimab. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts