Bij uitgebreid behandelde kinderen en volwassenen met acute leukemie en KMT2A-herschikkingen leidde behandeling met de menin-remmer revumenib tot hoge responspercentages bij een goed te managen veiligheidsprofiel. Dr. Ghayas Issa (Houston, Verenigde Staten) presenteerde deze interimresultaten van AUGMENT-101 tijdens het EHA2024 Hybrid Congress.
Acute leukemie met herschikkingen van het KMT2A-gen (voorheen bekend als MLL) is geassocieerd met een ongunstige prognose. Deze herschikkingen komen voor bij zuigelingen, kinderen en volwassenen en worden bij acute myeloïde leukemie (AML) in ongeveer 10% van de gevallen aangetroffen. In leukemie met KMT2A-herschikkingen of NPM1-mutaties is de interactie tussen KMT2A en menin van cruciaal belang. Revumenib bindt specifiek aan menin en is een doelgerichte remmer van de KMT2A-menin-interactie. In een fase 1-studie liet revumenib diepe en duurzame reponsen zien met een hanteerbaar veiligheidsprofiel bij uitgebreid behandelde patiënten met gerecidiveerde/refractaire (R/R) acute leukemie.1
AUGMENT-101
In de fase 2-AUGMENT-101-studie werden zowel kinderen als volwassenen geïncludeerd met R/R acute leukemie met een KMT2A-herschikking of NPM1-mutaties, ongeacht het lymfoïde of myeloïde fenotype. Alle patiënten kregen revumenib plus een sterke CYP3A4-remmer. De jongste patiënten waren zuigelingen van 1 jaar oud, 23% was jonger dan 18 jaar en 11% was ouder dan 65 jaar. De meeste patiënten hadden AML. De patiënten hadden verschillende KMT2A-herschikkingen, en de meesten hadden geen bekende comutaties. “Deze patiënten waren uitgebreid behandeld of resistent tegen standaardbehandeling”, aldus Ghayas Issa. Een kwart was primair refractair, en ongeveer de helft was refractair voor hun laatste behandeling. Issa presenteerde de resultaten van de geplande interimanalyse (n=57) bij een mediane follow-up van 6,1 maanden.2
Primaire uitkomstmaat bereikt
“De primaire uitkomst van deze belangrijke fase 2-studie werd bereikt, met 23% complete respons of complete hematologische respons (CR + CRh; p=0,0036)”, meldde Issa. Het objectieve responspercentage was 63%. Het samengestelde CR-percentage was 44%. 70% van de patiënten die CR + CRh bereikten was negatief voor meetbare restziekte. “Responsen werden gezien in alle subgroepen, inclusief degenen die wel of niet getransplanteerd waren, met refractaire ziekte, of met verschillende aantallen voorgaande therapielijnen. Het percentage CR + CRh was vergelijkbaar bij kinderen en volwassenen”, aldus Issa, al wees hij erop dat het aantal patiënten per subgroep klein was. Responsen werden ook gezien bij alle verschillende KMT2A-herschikkingen, onafhankelijk van de fusiepartner.
Snelle respons
De mediane algehele overleving was 8,0 maanden. Issa: “Revumenib leidde tot snelle responsen, met een mediane tijd tot de eerste algehele respons van ongeveer een maand, en mediane tijd tot CR + CRh van twee maanden.” De mediane duur van CR + CRh was 6,4 maanden en ongeveer 40% ging door naar een stamceltransplantatie. De helft van deze patiënten startte weer met revumenib na de transplantatie.
Het veiligheidsprofiel was goed te managen, aldus Issa. “Slechts 6% van de patiënten stopte met revumenib vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen.” De frequentste bijwerking van graad 3 of hoger was febriele neutropenie (37%). Geen van de patiënten stopte met de behandeling vanwege differentiatiesyndroom, QTc-prolongatie of cytopenie.
“Deze studie werd vroegtijdig gestopt na het bereiken van de primaire uitkomstmaat bij de interimanalyse”, meldde Issa. Op basis van deze resultaten is een new drug application voor leukemie met een KMT2A-herschikking aangevraagd bij de FDA, waarvan de uitspraak in september 2024 wordt verwacht.
Referenties
1. Issa GC, et al. Nature 2023;615:920-4.
2. Aldoss I, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S131.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Mojca Jongen-Lavrencic, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Op het gebied van acute myeloïde leukemie (AML) was er tijdens het EHA2024 Hybrid Congress veel aandacht voor menin-remmers. Dit zijn small molecules die de binding tussen menin en KNMT2A teniet doen, een verbinding die belangrijk is om HOX-genen aan te zetten die de proliferatie bij AML stimuleren. Door te zorgen dat die verbinding niet tot stand komt, wordt ook een differentiatie-blokkade teniet gedaan, waardoor cellen kunnen differentiëren.
Meerdere menin-remmers zijn in ontwikkeling. Een van de eerste, revumenib, lijkt als monotherapie heel effectief te zijn in de recidief/refractaire setting.1 In deze studie werden zowel patiënten met AML als met acute lymfatische leukemie (ALL) geïncludeerd, en zowel kinderen als volwassenen. In een nog relatief kleine groep van 57 patiënten werd bij 44% een samengestelde complete respons (CR) – alle subtypes CR bij elkaar – bereikt. Dit was voor de subgroep met KNMT2A-herschikkingen, de analyse van de NPM1-subgroep volgt later. Wat bijzonder is voor een monotherapie is dat relatief veel mensen hiermee in aanmerking kwamen voor een allogene stamceltransplantatie, en dus een curatieve behandeling aangeboden konden krijgen. De verwachting is dat deze resultaten zullen leiden tot een FDA-registratie van revumenib voor dit subtype.
Via een named-patient-programma is in Nederland de combinatie venetoclax/azacitidine in de recidiefsetting gegeven als overbrugging naar een curatieve behandeling, zoals een allogene stamceltransplantatie of donorlymfocyteninfusie (DLI). Een derde van deze patiënten was in complete remissie gekomen; dit percentage was aanzienlijk lager bij de patiënten die al eerder waren getransplanteerd of een DLI hadden gekregen.2 Uiteindelijk kon toch meer dan de helft van de patiënten door naar een transplantatie of DLI. Al met al zijn dit veel betere resultaten dan met azacitidine alleen. Ook nieuwe middelen die nu nog in fase 1 zijn zullen waarschijnlijk na venetoclax/azacitidine gaan komen.
SAR443579 is een NK-cel-engager die aan de ene kant aangrijpt op CD123, een biomarker op AML-blasten, en aan de andere kant op twee epitopen op NK-cellen, en daarmee NK-celactivatie bewerkstelligt. Hiervan werden de fase 1-escalatiedata gepresenteerd.3 In bepaalde dosiscohorten werd een redelijk aantal complete remissies gezien, al ging het om kleine aantallen patiënten. Het mooie is dat dit een heel andere vorm van therapie is, niet gericht op bepaalde mutaties. CD123 komt bij vrijwel alle AML’s tot expressie, zij het in wisselende percentages, maar de responsen lijken niet te correleren met de mate van expressie. Met T-cel-engagers wordt vaak veel cytokinereleasesyndroom gezien, maar dat was met dit middel niet het geval. Het bijwerkingenprofiel was heel gunstig en patiënten verdroegen dit middel goed. Dit soort middelen zijn interessant om te gaan combineren in de post-inductiesetting, voorafgaand aan allogene stamceltransplantatie.
In de APOLLO-studie kregen patiënten met hoogrisico acute promyelocytenleukemie (APL) een behandeling die gebaseerd is op de standaardbehandeling bij laag- en intermediair-risico-APL, met zo min mogelijk chemotherapie.4 De behandeling met ATRA + chemotherapie en langdurige onderhoudsbehandeling die standaard is bij hoogrisico-APL werd in deze gerandomiseerde fase 3-studie vergeleken met beperkte chemotherapie: inductie met twee cycli IDA, gevolgd door ATO/ATRA. Dat bleek heel effectief te zijn. Ondanks een probleem met de inclusie werd de primaire uitkomst toch bereikt: de tweejaars eventvrije overleving was 88% versus 70% in de controlearm. De toxiciteit van deze behandeling was beduidend minder. Dit gaat waarschijnlijk een nieuwe standaardbehandeling worden voor patiënten met hoogrisico-APL.
Referenties
1. Aldoss I, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S131.
2. Verdeyen K, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S137.
3. Garciaz S, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S146.
4. Platzbecker U, et al. HemaSphere 2024;8(S1): abstr S102.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Mojca Jongen-Lavrencic naast bovenstaande studies ook andere studies met menin-remmers en de gerapporteerde toxiciteit van deze middelen, toevoeging van venetoclax aan chemotherapie in de recidief/refractaire setting en een negatieve studie met magrolimab. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts