Analoog aan de ontwikkelingen bij chronische myeloïde leukemie lijkt het stoppen en herstarten van een behandeling op geleide van meetbare restziekte (MRD) ook een haalbare strategie bij patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie met ondetecteerbare MRD na inductie met venetoclax-ibrutinib. Dit concludeerde prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) naar aanleiding van de resultaten van de VISION/HO141-studie, die hij tijdens het EHA2023 Hybrid Congress presenteerde.
Geïnspireerd door de op meetbare restziekte (MRD) geleide behandelstrategieën bij chronische myeloïde leukemie is de VISION/HO141-studie opgezet, vertelde Arnon Kater. In deze studie ontvingen patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie (R/R CLL) een vijftien cycli durende inductiebehandeling met venetoclax-ibrutinib (VenI). De patiënten die hierna MRD-positief waren, werden doorbehandeld met ibrutinib. De patiënten die na deze vijftien maanden ondetecteerbare MRD (uMRD) hadden, werden 1:2 gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met ibrutinib (arm A) of observatie (arm B). De patiënten die in arm B tijdens deze observatieperiode MRD-positief werden, ontvingen opnieuw een behandeling met VenI, waarbij ibrutinib doorgegeven werd tot progressie. “De primaire analyse van deze studie liet eerder al een positief risico-batenprofiel zien voor het op basis van MRD stoppen en herstarten van VenI”, zei Kater.1 Nu presenteerde hij de geüpdatete resultaten met een mediane follow-up van 51 maanden.2
81% progressievrij
Van de 225 geïncludeerde patiënten hadden er 72 (32%) uMRD na de inductiebehandeling. Vierentwintig patiënten werden gerandomiseerd naar arm A en 48 naar arm B. Daarnaast behaalden 116 patiënten geen uMRD (zij werden volgens protocol doorbehandeld met ibrutinib) en stopten 37 patiënten de studie voor randomisatie.
Na een mediane follow-up van 51 maanden was 79% van alle geïncludeerde patiënten progressievrij, had 83% nog geen volgende behandeling ontvangen en was 88% nog in leven. In arm A was 92% van de patiënten na 51 maanden nog vrij van progressie en had eveneens 92% nog geen volgende therapie ontvangen. In arm B was dit bij respectievelijk 81% en 96% van de patiënten het geval. In totaal was 96% van de patiënten in arm A en 92% van de patiënten in arm B na 51 maanden nog in leven.
uMRD na herbehandeling
Van de niet-gerandomiseerde patiënten had 22% na 51 maanden uMRD in het perifere bloed. Kater: “Daarnaast zagen we dat van de 24 patiënten die gerandomiseerd waren naar de onderhoudsbehandeling met ibrutinib 67% uMRD behaalde na 39 maanden en 33% na 51 maanden.” Van de 48 patiënten die gerandomiseerd waren naar observatie had 38% uMRD na 39 maanden en 21% na 51 maanden. “Gedurende de drie jaar na het starten van de observatieperiode was bij negentien van de 48 patiënten (40%) in arm B sprake van MRD-conversie”, zei Kater. “Zij werden volgens protocol opnieuw behandeld met VenI, gedurende twaalf cycli. De mediane tijd tot MRD-conversie was 24 maanden en we zagen dat conversie vaker voorkwam bij patiënten met TP53-aberraties en genomische complexiteit.” Na de herbehandeling met VenI werd bij 47% van de patiënten weer uMRD behaald.
“Het stoppen en herstarten van de behandeling op geleide van MRD lijkt hiermee een haalbare strategie bij patiënten met R/R CLL die uMRD behalen na vijftien cycli VenI”, aldus Kater.
Referenties
1. Kater A, et al. Lancet Oncol 2022;23:818-28.
2. Kater A, et al. EHA 2023: abstr S148.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Michel van Gelder, internist-hematoloog, Maastricht UMC+
Tijdens het EHA2023 Hybrid Congress werden de finale resultaten van de CLL14-studie gepresenteerd na mediaan zes jaar observatie.1 Deze resultaten bevestigden wat al eerder gepubliceerd is, namelijk dat een eerstelijnsbehandeling met venetoclax/obinutuzumab (VenO) een betere progressievrije overleving (PFS) geeft dan chloorambucil/obinutuzumab (ClbO). Dit gold met name bij CLL-patiënten met IGHV-ongemuteerde ziekte. Ook zagen de onderzoekers een nog niet statistisch significant verschil in algehele overleving (OS) tussen beide studiearmen, in het voordeel van VenO. Een kanttekening bij deze studie, die ook werd benoemd tijdens de presentatie, is dat een deel van de patiënten die ClbO hadden ontvangen een tweedelijnsbehandeling met chemo-immunotherapie kreeg, in plaats van een van de nieuwere middelen. Daarom ben ik nog niet echt overtuigd van het gevonden OS-verschil. Maar het PFS-voordeel in deze studie is wel erg duidelijk en voor een oudere, niet-fitte patiënt is VenO een goede behandeloptie wanneer het van belang wordt geacht om maar één keer in het leven voor de CLL te worden behandeld, wat vooral voor oudere patiënten met een door de leeftijd al beperkte levensverwachting zal gelden. Hoewel het bijwerkingenprofiel niet veel verschilde tussen beide studiearmen, werden er wel iets meer secundaire maligniteiten gezien met VenO. Hierbij is het belangrijk te realiseren dat secundaire maligniteiten ook gezien worden bij onbehandelde CLL-patiënten. Hoewel ze vaker voorkomen bij patiënten die een behandeling ondergaan, denk ik toch dat het toeval is dat er in deze studie meer secundaire maligniteiten gerapporteerd werden in de VenO-groep.
Daarnaast werden de resultaten van de VISION/HO141-studie gepresenteerd, naar de time-limited tweedelijnsbehandeling van CLL-patiënten met venetoclax/ibrutinib (VenI).2 Bij ongeveer een derde van de patiënten die deze combinatie ontvingen, kon geen meetbare residuale ziekte (uMRD) meer worden gevonden. Deze patiënten zijn vervolgens gerandomiseerd naar een afwachtend beleid met monitoring, waarbij de behandeling hervat werd in het geval van het stijgen van MRD of een recidief, of een onderhoudsbehandeling met ibrutinib. De conclusie was dat het stoppen van de behandeling bij uMRD en het hervatten van VenI bij een stijgende MRD mogelijk is. Zelf ben ik nog niet overtuigd van het nut van MRD-geleid behandelen bij CLL. De levensverwachting van CLL-patiënten is de laatste dertig jaar enorm verbeterd door de introductie van fludarabine, bendamustine en anti-CD20-therapie. Daar hebben we lange ervaring mee; de follow-up van de op MRD geleide studies is daarentegen maar kort, waardoor we nog weinig weten over de langetermijneffecten van MRD-geleid behandelen. Daarbij komt dat de meeste patiënten bij een zogenoemd symptomatisch recidief dat opnieuw behandeling rechtvaardigt hier weinig hinder van ondervinden, dus waarom zou je bij stijgend MRD al hinder introduceren door opnieuw te behandelen. Dit zijn zorgen waarvan ik vind dat patiënten die ook moeten kennen. Dan staat het hen vrij om - alles overziend - voor een bepaalde langetermijnstrategie te kiezen.
Tot slot werden de finale data van de MURANO-studie gepresenteerd.3 Deze bevestigen wat we al wisten van deze studie, namelijk dat de PFS beter is met VenR dan met bendamustine/rituximab (BR) en dat er ook een verschil in OS gezien wordt in het voordeel van VenR. Maar ook hier kreeg een deel van de recidiverende patiënten opnieuw, dus voor een derde keer, chemo-immunotherapie in plaats van een van de nieuwere middelen en dat maakt het OS-verschil niet direct vertaalbaar naar de Nederlandse setting. Als we weer kijken naar de lange termijn, zien we dat VenR even effectief is als tweede- en als derdelijnsbehandeling. We kunnen dus overwegen om jongere patiënten die lang progressievrij zijn op een eerste behandellijn met chemo-immunotherapie, een tweedelijnsbehandeling met chemo-immunotherapie in de vorm van BR te geven waarmee ze kans hebben op nogmaals een lange PFS, om daarna VenR in te zetten.
Referenties
1. Al-Sawaf O, et al. EHA 2023: abstr S145.
2. Kater AP, et al. EHA 2023: abstr S148.
3. Kater AP, et al. EHA 2023: abstr S201.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Michel van Gelder naast bovenstaande studies ook een analyse van de HARMONY-studie, waarin gekeken is naar het optreden van secundaire maligniteiten bij CLL. Tot slot gaan zij kort in op nieuwe behandelopties bij CLL, zoals de niet-covalente BTK-remmers en CAR-T-celtherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts