Toevoeging van quizartinib aan intensieve chemotherapie resulteerde in een langere gebeurtenisvrije en algehele overleving bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met acute myeloïde leukemie zonder FLT3-ITD-mutatie, blijkt uit de eerste resultaten van de QUIWI-studie, die dr. Pau Montesinos presenteerde tijdens het EHA 2023 Hybrid Congress.
Bij acute myeloïde leukemie (AML) zijn de leukemiecellen voor hun overleving en proliferatie mogelijk afhankelijk van FLT3-signalering. Die signaalroute is verhoogd actief bij aanwezigheid van de FLT3-ITD-mutatie, maar ook patiënten met wildtype (WT) FLT3 zouden kunnen profiteren van remming van FLT3. Toevoeging van de FLT3-remmer sorafenib aan het 3 + 7 behandelregime verbeterde de leukemievrije overleving, maar niet de algehele overleving (OS), bij zowel FLT3-ITD-gemuteerde als FLT3-WT-patiënten met AML.1
Monotherapie met quizartinib, een selectieve FLT3 type II-remmer, resulteerde in goede responsen bij recidiverende/refractaire AML zonder FLT3-ITD.2 Met de QUIWI-studie wilde de PETHEMA-groep onderzoeken of combinatie van quizartinib met 3 + 7 in de eerste lijn de overleving van patiënten met FLT3-ITD-negatieve AML zou kunnen verbeteren.3
QUIWI-studie
In totaal werden 273 patiënten 2:1 gerandomiseerd tussen idarubicine + cytarabine (3 + 7) in combinatie met quizartinib (vastgestelde veilige dosis 60 mg/dag) of placebo. Bij patiënten die na de eerste inductie geen complete respons (CR) of CR met incompleet hematologisch herstel (CRi) vertoonden, was een tweede inductiecyclus toegestaan. Patiënten met een CR/CRi na inductie kregen consolidatie met hoge dosis cytarabine en quizartinib, gevolgd door allogene stamceltransplantatie indien geïndiceerd. Daarna volgden maximaal twaalf cycli met quizartinib.
De patiëntkarakteristieken, inclusief de status van diverse mutaties, kwamen in beide armen overeen, al wees Pau Montesinos er wel op dat een intermediair risicoprofiel vaker voorkwam in de quizartinibarm en een ongunstig risicoprofiel vaker in de placeboarm.
Vergelijkbare respons, langere overleving
De respons na inductie was vergelijkbaar in beide armen. “De samengestelde CR (CRc), CR + CRi, was ongeveer 70% na de eerste inductie, en 78% na een of twee inductiecycli”, meldde Montesinos.
Bij een mediane follow-up van zeventien maanden was de mediane gebeurtenisvrije overleving (EFS) 16,0 maanden met quizartinib en 10,6 maanden met placebo (HR 0,729; p=0,062). De ziektevrije overleving (DFS) werd niet bereikt in de quizartinibarm en was 15,4 maanden in de placeboarm (HR 0,643; p=0,050).
De mediane OS werd niet bereikt met quizartinib en was vijftien maanden met placebo (HR 0,558: p=0,004), de tweejaars-OS was respectievelijk 63,5% versus 47%. Patiënten met een gunstig of intermediair risicoprofiel (ELN2017) hadden wel een overlevingsvoordeel, maar bij patiënten met een ongunstig risicoprofiel was geen verschil in OS zichtbaar (HR 0,908; 95% BI 0,554-1,487).
De meest voorkomende bijwerkingen waren koorts, febriele neutropenie en longinfecties. Zowel non-hematologische als hematologische bijwerkingen kwamen in beide armen even vaak voor, en er waren geen nieuwe veiligheidssignalen. “We zien wel een trend naar meer bacteriële infecties in de quizartinibarm”, merkte Montesinos op. “QT-prolongatie van graad 1 kwam vaker voor in de quizartinibarm, maar dit vertaalde zich niet in meer cardiale bijwerkingen van graad 3 in vergelijking met placebo.”
“De preliminaire resultaten van de QUIWI-studie suggereren dat quizartinib, in combinatie met standaard inductie- en consolidatietherapie en voortgezet tot maximaal twaalf cycli, de OS kan verlengen bij nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-ITD-negatieve AML. Als een langere follow-up dit bevestigt, kunnen deze resultaten leiden tot nieuwe curatieve benaderingen voor volwassen patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-ITD-negatieve AML”, concludeerde Montesinos.
Referenties
1. Röllig C, et al. Leukemia 2021;35:2517-2525.
2. Cortes J, et al. Lancet Oncol 2018;19:889-903.
3. Montesinos P, et al. EHA 2023; abstr S130.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens het EHA2023 Hybrid Congress werden er tal van spraakmakende resultaten gepresenteerd over de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML). Een goed voorbeeld is de fase 2-QUIWI-studie. In deze studie werden patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-ITD-negatieve AML gerandomiseerd naar inductie- en consolidatiechemotherapie plus de tweede-generatie FLT3-remmer quizartinib dan wel placebo, gevolgd door allogene stamceltransplantatie (indien geïndiceerd) en onderhoudsbehandeling met quizartinib of placebo.1 De eerste studieresultaten lieten zien dat de toevoeging van quizartinib aan de chemotherapie geassocieerd was met een numeriek, maar niet significant, betere eventvrije overleving (EFS). De mediane EFS was 16,0 maanden met quizartinib versus 10,6 maanden met placebo (HR 0,73; p=0,062). Daarentegen verschilde de algehele overleving (OS) wél significant: de mediane OS werd niet bereikt met quizartinib plus chemotherapie en was vijftien maanden met placebo plus chemotherapie (HR 0,56; p=0,004). Ook de tweejaars-OS was beduidend beter met quizartinib: 63,5% versus 47% met placebo. Een verrassend resultaat, aangezien na twee cycli zowel het percentage patiënten met een complete respons (CR) als het percentage patiënten zonder meetbare restziekte (MRD) vergelijkbaar was in de twee armen. Wat het biologische mechanisme is waardoor behandeling met FLT3-remmers de overleving verbetert bij patiënten zonder FLT3-mutatie is nog niet bekend en wordt momenteel onderzocht. Overigens werden recentelijk de resultaten gepubliceerd van de vergelijkbare fase 3-QaNTUM-First-studie, waarin bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-ITD-positieve AML de uitkomst werd onderzocht van inductie- en consolidatiechemotherapie plus quizartinib of placebo gevolgd door monotherapie met quizartinib dan wel placebo. Uit die studie bleek dat de toevoeging van quizartinib aan de chemotherapie geassocieerd was met een significant betere OS.2 Daarnaast was na 24 maanden het aantal recidieven ongeveer 12% lager in de quizartinibarm dan in de placeboarm. Dit zijn op zich positieve resultaten, maar het is jammer dat quizartinib plus chemotherapie niet werd vergeleken met midostaurine plus chemotherapie, de huidige standaardbehandeling voor deze patiëntenpopulatie.
Ook was er tijdens het EHA2023 Hybrid Congress een interessante presentatie over de AML19-studie, waarin 1.475 patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML allereerst gerandomiseerd werden naar fludarabine, cytarabine, idarubicine en filgrastim (FLAG-Ida) dan wel daunorubicine plus cytarabine (DA).3 Daarnaast werden er 1.031 patiënten gerandomiseerd naar ofwel een enkele dosering gemtuzumab ozogamicine (GO) of GO volgens een gefractioneerd schema. Uit eerdere resultaten bleek dat er in de totale populatie geen significant OS-verschil was tussen behandeling met FLAG-Ida of DA.4 Ook tussen de twee GO-schema’s was er geen significant OS-verschil en werden deze twee populaties in alle vervolganalyses samengenomen. Bij patiënten met NPM1-gemuteerde AML was FLAG-Ida-GO versus DA-GO echter wel degelijk geassocieerd met een significant betere OS (HR 0,5; 95% BI 0,31-0,81; p=0,005).3,4 Dit OS-voordeel werd gezien bij zowel patiënten met een FLT3-mutatie als patiënten met FLT3-wildtype.3 Bovendien was FLAG-Ida-GO vergeleken met DA-GO geassocieerd met een hoger CR-percentage en meer MRD-negatieve patiënten. Ook waren er aanwijzingen dat één kuur FLAG-Ida-GO gevolgd door één kuur FLAG-Ida zonder verdere consolidatietherapie mogelijk voldoende is voor een langdurige overleving bij MRD-negatieve patiënten.
Verder was er een presentatie over de MORPHO-studie. In deze fase 3-studie werd bij patiënten met FLT3-ITD-positieve AML de meerwaarde onderzocht van onderhoudsbehandeling met gilteritinib. Hiertoe werden patiënten in complete remissie na inductietherapie en allogene stamceltransplantatie gerandomiseerd naar gilteritinib of placebo. Uit de resultaten blijkt dat in de totale populatie gilteritinib versus placebo net niet geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving (RFS; p=0,0518).5 Bij MRD-positieve patiënten, die gewoonlijk een verhoogd risico op een recidief hebben, was onderhoudsbehandeling met gilteritinib versus placebo echter wél geassocieerd met een significant betere RFS (HR 0,515; 95% BI 0,316-0,838; p=0,0065). In de MRD-negatieve populatie was er geen significant RFS-verschil tussen de gilteritinib- en placeboarm. Verder was gilteritinib vergeleken met placebo niet geassocieerd met een significant verschil in acute graft-versus-host disease (GVHD), maar wel met een hogere incidentie van chronische GVHD (52,2% met gilteritinib versus 42,4% met placebo). Daarnaast was gilteritinib versus placebo geassocieerd met meer beenmergsuppressie.
Referenties
1. Montesinos P, et al. EHA 2023; abstr S130.
2. Erba HP, et al. Lancet 2023;401:1571-83.
3. Russell N, et al. EHA 2023: abstr S134.
4. Russell NH, et al. Blood 2022;140(suppl 1):526-8.
5. Levis MJ, et al. EHA 2023: abstr LB2711.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Dave de Leeuw naast bovenstaande highlights ook die van een fase 1/2-studie naar de veiligheid en werkzaamheid van menin-remmer ziftomenib bij patiënten met R/R AML met een MLL-herschikking dan wel een NPM1-mutatie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts