Uit resultaten van de fase 3-MORPHO-studie blijkt dat bij patiënten met recidiverende of refractaire, FLT3-ITD-positieve acute myeloïde leukemie onderhoudsbehandeling met gilteritinib vergeleken met placebo niet geassocieerd is met een significant betere recidiefvrije overleving. Dit is wel het geval als de patiënten meetbare restziekte hebben, zo bleek tijdens het EHA2023 Hybrid Congress uit de presentatie van dr. Mark Levis (Baltimore, Verenigde Staten).
Patiënten met FMS-like tyrosine kinase-3 internal tandem duplication (FLT3-ITD)-positieve acute myeloïde leukemie (AML) hebben een hoog risico op recidiverende ziekte en worden gewoonlijk behandeld met allogene stamceltransplantatie (alloSCT). Na alloSCT wordt regelmatig sorafenib gegeven.1 De meerwaarde van deze onderhoudsbehandeling is echter onvoldoende onderzocht. Bovendien is sorafenib niet voor deze indicatie geregistreerd en wordt deze FLT3-remmer niet altijd goed verdragen.
“Gilteritinib is een potente FLT3-remmer die goed wordt verdragen als monotherapie bij patiënten met recidiverende of refractaire (R/R), FLT3-gemuteerde AML. Het doel van de fase 3-MORPHO-studie was om te onderzoeken of patiënten met FLT3-ITD-AML baat hebben bij onderhoudsbehandeling met gilteritinib. Daarnaast wilden we onderzoeken of de analyse van meetbare restziekte (MRD) gebruikt kan worden om patiënten aan te wijzen die de meeste baat hebben bij deze onderhoudsbehandeling. Hiertoe werden patiënten met R/R FLT3-ITD-AML gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met gilteritinib of placebo. De primaire uitkomstmaat was de recidiefvrije overleving (RFS)”, aldus Mark Levis.2
Meer bijwerkingen
Over het algemeen was onderhoudsbehandeling met gilteritinib (n=178) vergeleken met placebo (n=177) geassocieerd met meer bijwerkingen, dosisreducties en voortijdige beëindiging van de behandeling. Zo was de incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger 61,2% met gilteritinib versus 25,4% met placebo. Vergeleken met placebo was gilteritinib niet geassocieerd met een significant verschil in acute graft-versus-host disease (GVHD), maar wel met een toename in chronische GVHD (52,2% met gilteritinib versus 42,4% met placebo). Levis: “De dominante toxiciteit was echter myelosuppressie. Het aantal neutrofielen was bijvoorbeeld verlaagd bij 24,7% van de patiënten behandeld met gilteritinib versus 7,9% van de patiënten die placebo kregen. ”
MRD
In de totale populatie was gilteritinib versus placebo net niet geassocieerd met een significant betere RFS. “De p-waarde was 0,0518, waarmee het net niet voldeed aan het benodigde significantieniveau. Een subgroepanalyse liet echter duidelijk zien dat patiënten met MRD wel degelijk baat hadden bij onderhoudsbehandeling met gilteritinib”, vertelde Levis. Bij patiënten met MRD voor of na alloSCT was gilteritinib versus placebo geassocieerd met een significant betere RFS (HR 0,515; 95% BI 0,316-0,838; p=0,0065), terwijl dit niet het geval was bij patiënten zonder MRD. Uit een andere subgroepanalyse bleek dat gilteritinib versus placebo geassocieerd was met een significant betere RFS bij patiënten in Noord-Amerika (p=0,0022), maar niet in Europa of Azië/Oceanië. Volgens Levis heeft dit mogelijk te maken met verschillen in de behandeling van FLT3-ITD-AML, zoals het aantal chemotherapiecycli voorafgaand aan de alloSCT, behandeling met FLT3-remmers voor de alloSCT en de tijd tot transplantatie.
Referenties
1. Blackmon A, et al. Blood Lymphat Cancer 2022;12:137-47.
2. Levis MJ, et al. EHA 2023: abstr LB2711.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens het EHA2023 Hybrid Congress werden er tal van spraakmakende resultaten gepresenteerd over de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML). Een goed voorbeeld is de fase 2-QUIWI-studie. In deze studie werden patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-ITD-negatieve AML gerandomiseerd naar inductie- en consolidatiechemotherapie plus de tweede-generatie FLT3-remmer quizartinib dan wel placebo, gevolgd door allogene stamceltransplantatie (indien geïndiceerd) en onderhoudsbehandeling met quizartinib of placebo.1 De eerste studieresultaten lieten zien dat de toevoeging van quizartinib aan de chemotherapie geassocieerd was met een numeriek, maar niet significant, betere eventvrije overleving (EFS). De mediane EFS was 16,0 maanden met quizartinib versus 10,6 maanden met placebo (HR 0,73; p=0,062). Daarentegen verschilde de algehele overleving (OS) wél significant: de mediane OS werd niet bereikt met quizartinib plus chemotherapie en was vijftien maanden met placebo plus chemotherapie (HR 0,56; p=0,004). Ook de tweejaars-OS was beduidend beter met quizartinib: 63,5% versus 47% met placebo. Een verrassend resultaat, aangezien na twee cycli zowel het percentage patiënten met een complete respons (CR) als het percentage patiënten zonder meetbare restziekte (MRD) vergelijkbaar was in de twee armen. Wat het biologische mechanisme is waardoor behandeling met FLT3-remmers de overleving verbetert bij patiënten zonder FLT3-mutatie is nog niet bekend en wordt momenteel onderzocht. Overigens werden recentelijk de resultaten gepubliceerd van de vergelijkbare fase 3-QaNTUM-First-studie, waarin bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-ITD-positieve AML de uitkomst werd onderzocht van inductie- en consolidatiechemotherapie plus quizartinib of placebo gevolgd door monotherapie met quizartinib dan wel placebo. Uit die studie bleek dat de toevoeging van quizartinib aan de chemotherapie geassocieerd was met een significant betere OS.2 Daarnaast was na 24 maanden het aantal recidieven ongeveer 12% lager in de quizartinibarm dan in de placeboarm. Dit zijn op zich positieve resultaten, maar het is jammer dat quizartinib plus chemotherapie niet werd vergeleken met midostaurine plus chemotherapie, de huidige standaardbehandeling voor deze patiëntenpopulatie.
Ook was er tijdens het EHA2023 Hybrid Congress een interessante presentatie over de AML19-studie, waarin 1.475 patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML allereerst gerandomiseerd werden naar fludarabine, cytarabine, idarubicine en filgrastim (FLAG-Ida) dan wel daunorubicine plus cytarabine (DA).3 Daarnaast werden er 1.031 patiënten gerandomiseerd naar ofwel een enkele dosering gemtuzumab ozogamicine (GO) of GO volgens een gefractioneerd schema. Uit eerdere resultaten bleek dat er in de totale populatie geen significant OS-verschil was tussen behandeling met FLAG-Ida of DA.4 Ook tussen de twee GO-schema’s was er geen significant OS-verschil en werden deze twee populaties in alle vervolganalyses samengenomen. Bij patiënten met NPM1-gemuteerde AML was FLAG-Ida-GO versus DA-GO echter wel degelijk geassocieerd met een significant betere OS (HR 0,5; 95% BI 0,31-0,81; p=0,005).3,4 Dit OS-voordeel werd gezien bij zowel patiënten met een FLT3-mutatie als patiënten met FLT3-wildtype.3 Bovendien was FLAG-Ida-GO vergeleken met DA-GO geassocieerd met een hoger CR-percentage en meer MRD-negatieve patiënten. Ook waren er aanwijzingen dat één kuur FLAG-Ida-GO gevolgd door één kuur FLAG-Ida zonder verdere consolidatietherapie mogelijk voldoende is voor een langdurige overleving bij MRD-negatieve patiënten.
Verder was er een presentatie over de MORPHO-studie. In deze fase 3-studie werd bij patiënten met FLT3-ITD-positieve AML de meerwaarde onderzocht van onderhoudsbehandeling met gilteritinib. Hiertoe werden patiënten in complete remissie na inductietherapie en allogene stamceltransplantatie gerandomiseerd naar gilteritinib of placebo. Uit de resultaten blijkt dat in de totale populatie gilteritinib versus placebo net niet geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving (RFS; p=0,0518).5 Bij MRD-positieve patiënten, die gewoonlijk een verhoogd risico op een recidief hebben, was onderhoudsbehandeling met gilteritinib versus placebo echter wél geassocieerd met een significant betere RFS (HR 0,515; 95% BI 0,316-0,838; p=0,0065). In de MRD-negatieve populatie was er geen significant RFS-verschil tussen de gilteritinib- en placeboarm. Verder was gilteritinib vergeleken met placebo niet geassocieerd met een significant verschil in acute graft-versus-host disease (GVHD), maar wel met een hogere incidentie van chronische GVHD (52,2% met gilteritinib versus 42,4% met placebo). Daarnaast was gilteritinib versus placebo geassocieerd met meer beenmergsuppressie.
Referenties
1. Montesinos P, et al. EHA 2023; abstr S130.
2. Erba HP, et al. Lancet 2023;401:1571-83.
3. Russell N, et al. EHA 2023: abstr S134.
4. Russell NH, et al. Blood 2022;140(suppl 1):526-8.
5. Levis MJ, et al. EHA 2023: abstr LB2711.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Dave de Leeuw naast bovenstaande highlights ook die van een fase 1/2-studie naar de veiligheid en werkzaamheid van menin-remmer ziftomenib bij patiënten met R/R AML met een MLL-herschikking dan wel een NPM1-mutatie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts