Een behandeling met teclistamab plus talquetamab gaf een objectief responspercentage van 96,3% bij patiënten met recidief/refractair multipel myeloom die behandeld waren met minimaal drie eerdere klassen geneesmiddelen. “Dit is de eerste keer dat de resultaten van een combinatie van twee bispecifieke antilichamen bij hematologische maligniteiten gepresenteerd worden”, zei dr. María-Victoria Mateos (Salamanca, Spanje) tijdens het EHA2023 Hybrid Congress.
Teclistamab is een bispecifiek antilichaam gericht tegen het B-celmaturatieantigeen (BCMA) en CD3-receptoren, goedgekeurd voor de behandeling van recidief of refractair multipel myeloom (RRMM). Talquetamab is een bispecifiek antilichaam gericht tegen de G-proteïnegekoppelde receptor klasse 5D (GPRC5D) en CD3-receptoren en heeft een veelbelovende werkzaamheid laten zien bij RRMM, zei María-Victoria Mateos.1 “Onze hypothese was dat we met het combineren van twee bispecifieke antilichamen de uitkomsten van RRMM-patiënten zouden kunnen verbeteren door het overwinnen van de resistentiemechanismen die we zien met monotherapie.”
Zij presenteerde de eerste resultaten van de fase 1B-RedirecTT-1-studie bij patiënten met RRMM.2 De belangrijkste doelen van deze studie waren het bepalen van de veiligheid van de combinatie teclistamab plus talquetamab en het identificeren van het aanbevolen fase 2-regime (RP2R). De studiepopulatie bestond uit RRMM-patiënten met meetbare ziekte die eerder blootgesteld waren aan zowel een proteasoomremmer als een immuunmodulerend middel en een anti-CD38 monoklonaal antilichaam. In totaal werden 93 patiënten geïncludeerd (in de groepen met alle onderzochte doseringen), en 34 in de RP2R-groep. “Ongeveer 35% van de patiënten had extramedullaire ziekte.”
Veiligheidsprofiel
Wat betreft de primaire uitkomstmaat veiligheid liet Mateos zien dat het hematologische bijwerkingenprofiel van de combinatie overeenkwam met het profiel dat eerder gerapporteerd was van de monotherapieën. “De meest voorkomende bijwerking van graad 3 of 4 was neutropenie, bij 44% van de patiënten in de RP2R-groep. Het percentage febriele neutropenie was echter laag (8,8% in de RP2R-groep).” Geen van de patiënten staakte de behandeling wegens hematologische toxiciteit.
De gerapporteerde niet-hematologische bijwerkingen waren over het algemeen van graad 1 of 2 en ook dit bijwerkingenprofiel kwam overeen met wat eerder gerapporteerd was van de monotherapieën. “Bij ongeveer 50% van de patiënten kwamen dysgeusie, huidtoxiciteit en nagelafwijkingen voor, maar in geen van de gevallen was dit graad 3/4.” Meer dan 70% van de patiënten ontwikkelde het cytokinereleasesyndroom, voornamelijk van graad 1/2. Infecties van elke graad kwamen voor bij ongeveer 80% van de patiënten, met name COVID-19, pneumonie en bovensteluchtweginfecties.
Werkzaamheid
Het objectieve responspercentage (ORR) met de combinatie van teclistamab plus talquetamab was hoog: 96,3% in de RP2R-groep. Het percentage patiënten met een complete respons (CR) of beter was 40,7%. In de RP2R-groep was de mediane follow-up 8,1 maanden, de mediane duur van respons nog niet behaald, de mediane tijd tot eerste respons twee maanden en de mediane progressievrije overleving (PFS) ook nog niet behaald. In de subgroep met extramedullaire ziekte was de ORR 85,7% met een CR of beter bij 28,6% in de RP2R-groep. De mediane PFS in deze groep was 9,9 maanden.
“Deze eerste resultaten van teclistamab plus talquetamab bij RRMM laten een hoge ORR zien en het veiligheidsprofiel kwam overeen met wat gerapporteerd is van beide monotherapieën, zei Mateos. “Deze resultaten ondersteunen het initiëren van grotere studies naar deze combinatie.”
Referenties
1. Chari A, et al. Blood 2022;140(suppl 1):384-7.
2. Mateos MV, et al. EHA 2023: abstr S190.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
CARTITUDE-1 was de eerste studie met ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) bij uitgebreid voorbehandelde patiënten (mediaan zes eerdere therapielijnen), met duale herkenning van het BCMA-epitoop. De gepresenteerde langetermijnresultaten van deze studie zijn heel bijzonder: behandeling met cilta-cel leidde tot een mediane progressievrije overleving (PFS) van 35 maanden, terwijl je in die setting niet meer dan een PFS van ongeveer zes maanden verwacht.1 Dit is dus een enorme verbetering. Hoewel niet head-to-head vergeleken zijn de verschillen met historische controlebehandelingen zo groot dat dit beter kan worden geacht. De neurologische toxiciteit nam in de loop van de tijd niet toe. Bij tien van de 97 mensen die in CARTITUDE-1 werden geïncludeerd, werden tweede primaire hematologische maligniteiten gezien. De vraag is of dit komt doordat het uitgebreid voorbehandelde patiënten waren, waarbij dan ook nog fludarabine werd gegeven als onderdeel van de conditioneringstherapie, of dat het gelieerd is aan de CAR-T-celbehandeling zelf. Dat laatste lijkt minder waarschijnlijk: in CARTITUDE-4 werd cilta-cel in eerdere therapielijnen gegeven en gerandomiseerd ten opzichte van niet-CAR-T-celtherapie, en daar was het aantal secundaire primaire hematologische maligniteiten vergelijkbaar in beide armen. Ondanks de exceptioneel lange PFS in de CARTITUDE-1-studie blijft er een dalende tendens en ontstaat er geen plateaufase. Er is dus helaas geen sprake van genezing als je in deze laatste fase gaat behandelen.
In de CARTITUDE-4-studie kregen patiënten cilta-cel na één tot drie lijnen therapie. In de CAR-T-celarm was er 75% reductie in progressie ten opzichte van de standaardarm.2 De standard of care in de andere arm was pomalidomide, bortezomib en dexamethason (PVd) of daratumumab, pomalidomide en dexamethason (dara-Pd). Overigens zouden we nu in Nederland patiënten die in de eerste lijn geen daratumumab hebben gekregen, in de tweede lijn daratumumab of isatuximab in combinatie met carfilzomib/dexamethason geven. Dat geeft een substantieel langere mediane PFS dan PVd of Dara-Pd. Met name patiënten die een autologe stamceltransplantatie ondergaan zijn nog daratumumab-gevoelig na alleen behandeling in de inductie- en de consolidatiefase en kunnen dus in de tweede lijn nog behandeld worden met daratumumab. Na één jaar was 50% van de mensen in de controlearm nog progressievrij, tegenover 76% in de CAR-T-cel-arm. Ook in deze studie was de toxiciteit beperkt: geen ernstig cytokinereleasesyndroom of immuuneffectorcel-geassocieerd cytotoxiciteitssyndroom. Er werd minder late neurologische toxiciteit (hersenzenuwuitval en parkinson-achtige klachten) geobserveerd dan wanneer cilta-cel in veel latere lijnen werd gegeven, hetgeen waarschijnlijk samenhangt met minder tumormassa. Tevens was de latere neurologische toxiciteit bijna altijd reversibel.
Het zal nog enige tijd duren voordat CAR-T-celtherapie in de tweede of latere lijn standaardtherapie kan worden. Het zal belangrijk zijn bij deze vormen van therapie ook de kosteneffectiviteit en de kwaliteit van leven te onderzoeken om de toegevoegde waarde tegen het licht van de huidige behandeling te beoordelen.
Resistentie tegen bispecifieke antilichamen, zowel primair als nu bij langer gebruik secundair, wordt in toenemende mate gezien. Het idee van de RedirecTT-1-studie was dat een combinatie van twee bispecifieke antilichamen, teclistamab en talquetamab, resistentie zou kunnen voorkomen.3 In deze studie waren mensen behandeld met mediaan vier voorgaande lijnen therapie, 80% was triple-refractair. Bijna iedereen (95%) respondeerde en 80% van de mensen was progressievrij na negen maanden. In andere studies was de respons met deze middelen afzonderlijk ongeveer 70-75%, en was de mediane PFS elf tot veertien maanden. Het lijkt erop dat er met de combinatie meer respons optreedt, en dat deze langer gaat duren. Dit moet natuurlijk in een gerandomiseerde fase 3-studie onderzocht worden. De bijwerkingen waren een combinatie van teclistamab- en talquetamab-geassocieerde bijwerkingen. Tijdens de behandeling met teclistamab zien we in toenemende mate, soms ernstige, infecties door inductie van B-celdepletie, hypogammaglobulinemie en T-celuitputting. Er zijn aanwijzingen dat profylactische toediening van immuunglobulines en antibiotica het aantal bacteriële infecties sterk vermindert. Daarnaast is profylaxe met valaciclovir geïndiceerd en moet men beducht zijn op reactivatie van bijvoorbeeld cytomegalovirus. Talquetamab gaat gepaard met minder infecties, maar wel met verminderde smaak, droge mond en nagelafwijkingen. De toekomst moet leren of behandeling met een combinatie van twee bispecifieke antilichamen effectiever is, en dan daarnaast ook een betere kwaliteit van leven geeft. Een ander aandachtspunt is de vraag of je deze behandeling ook gedurende een vastgestelde tijd kunt geven in plaats van continu tot aan progressie, of dat je de tijd tussen toedieningen kunt verlengen zodat er minder bijwerkingen zijn en minder financiële toxiciteit.
Referenties
1. Munshi N, et al. EHA 2023: abstr S202.
2. Einsele H, et al. EHA 2023: abstr S100.
3. Mateos MV, et al. EHA 2023: abstr S190.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook twee studies met andere CAR-T-celtherapieën, een update van de TRIMM2-studie met talquetamab + daratumumab, een studie met belantamab mafodotin en de MASTER-studie met MRD-gestuurd stoppen in de eerste lijn. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts