Venetoclax-rituximab met vaste behandelduur blijft ook na zeven jaar follow-up superieur ten opzichte van bendamustine-rituximab bij patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie, blijkt uit de finale analyse van de MURANO-studie, die prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) presenteerde tijdens het EHA2023 Hybrid Congress. Nieuwe data laten zien dat herbehandeling met deze combinatie mogelijk is.
MURANO was de eerste gerandomiseerde studie waarin een doelgerichte combinatie, venetoclax-rituximab (VenR) met een vaste behandelduur (in dit geval van twee jaar), vergeleken werd met standaard chemo-immunotherapie (bendamustine-rituximab; BR) bij patiënten met recidiverende of refractaire (R/R) chronische lymfatische leukemie (CLL).1,2 “In deze studie zijn relatief veel patiënten met hoog-risicokenmerken geïncludeerd, omdat zij op het moment van starten geen opties hadden om buiten studies doelgerichte middelen te krijgen. Een amendement van de studie in 2018 liet toe dat patiënten opnieuw behandeld konden worden met VenR na ziekteprogressie”, vertelde Arnon Kater.
Aanhoudend klinisch voordeel
Na een mediane follow-up van zeven jaar is de progressievrije overleving (PFS) nog steeds significant beter in de VenR-arm, met een mediane PFS van 54,7 maanden versus 17,0 in de BR-arm (HR 0,23; p<0,0001).3 In de VenR-arm is de zevenjaars-PFS 23,0 maanden. Ook het eerder gerapporteerde voordeel op de algehele overleving (OS) bleef bestaan. “De mediane OS is nog steeds niet bereikt in de VenR-arm, en is 87,8 maanden in de BR-arm (HR 0,53; p<0,0002)”, aldus Kater. De zevenjaars-OS was 69,6% met VenR versus 51,0% met BR. Sinds het stoppen van de behandeling waren er geen nieuwe veiligheidssignalen.
In totaal 49% van de patiënten in de VenR-arm en 67% in de BR-arm ontving een volgende antileukemiebehandeling, waarbij er mediaan respectievelijk 63 en 24 maanden tussen de eerdere en volgende behandeling zat (HR 0,3; p<0,0001).
Predictieve waarde uMRD
“MURANO was een van de eerste studies die een sterke predictieve waarde liet zien van ondetecteerbare restziekte (uMRD) specifiek voor een behandeling met venetoclax en een antilichaam”, merkte Kater op. Dit bleef ook nu nog zichtbaar. De mediane PFS bij patiënten met uMRD na behandeling met VenR (n=83) was 52,5 maanden, versus 29,3 maanden bij patiënten met lage MRD (n=23) en 4,6 maanden bij patiënten met hoge MRD (n=12). Er tekent zich nu een voordeel van de MRD-status op de OS af. “Het verschil is niet significant, maar met de tijd wordt er wel degelijk een trend zichtbaar als je naar de curves kijkt”, aldus Kater.
De meeste patiënten die twee jaar VenR afmaakten, bereikten uMRD (83 van 118). MRD-conversie trad op bij 63 van deze patiënten, 39 van hen vertoonden na enige tijd ziekteprogressie en 27 van hen kregen een volgende antileukemiebehandeling. “Het behandelingsvrije interval was ongeveer vier jaar, wat klinisch heel relevant is. Dit laat opnieuw de hoge predictieve waarde zien van MRD in deze combinatie.”
Veertien patiënten (17%) hebben na zeven jaar nog steeds uMRD. Bij deze groep kwamen veel minder vaak hoog-risicofactoren voor, zoals gemuteerd TP53, del17p en ongemuteerd IGHV.
Herbehandeling
Vijfentwintig patiënten die ziekteprogressie vertoonden, werden opnieuw behandeld met VenR, met mediaan 2,3 jaar tot herbehandeling. Velen van hen hadden hoog-risicokenmerken, omdat patiënten die konden participeren in deze studie, het snelst progressie vertoonden na de eerste maal VenR. De mediane PFS was 23,3 maanden en het beste objectieve responspercentage (ORR) was 72%, met 24% complete respons. Acht patiënten (32%) bereikten uMRD, zeven van hen hadden een complete of partiële respons, maar allen vertoonden MRD-conversie aan het einde van de behandeling. “Herbehandeling is een mogelijkheid voor eerder behandelde patiënten”, denkt Kater. “Deze resultaten blijven het gebruik van VenR met vaste behandelduur ondersteunen bij R/R CLL, ook als deze patiënten in de eerste lijn al zijn behandeld met doelgerichte middelen.”
Referenties
1. Seymour JF, et al. N Engl J Med 2018;378:1107-20.
2. Kater AP, et al. J Clin Oncol 2020;38:4042-54.
3. Kater AP, et al. EHA 2023; abstr S201.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Michel van Gelder, internist-hematoloog, Maastricht UMC+
Tijdens het EHA2023 Hybrid Congress werden de finale resultaten van de CLL14-studie gepresenteerd na mediaan zes jaar observatie.1 Deze resultaten bevestigden wat al eerder gepubliceerd is, namelijk dat een eerstelijnsbehandeling met venetoclax/obinutuzumab (VenO) een betere progressievrije overleving (PFS) geeft dan chloorambucil/obinutuzumab (ClbO). Dit gold met name bij CLL-patiënten met IGHV-ongemuteerde ziekte. Ook zagen de onderzoekers een nog niet statistisch significant verschil in algehele overleving (OS) tussen beide studiearmen, in het voordeel van VenO. Een kanttekening bij deze studie, die ook werd benoemd tijdens de presentatie, is dat een deel van de patiënten die ClbO hadden ontvangen een tweedelijnsbehandeling met chemo-immunotherapie kreeg, in plaats van een van de nieuwere middelen. Daarom ben ik nog niet echt overtuigd van het gevonden OS-verschil. Maar het PFS-voordeel in deze studie is wel erg duidelijk en voor een oudere, niet-fitte patiënt is VenO een goede behandeloptie wanneer het van belang wordt geacht om maar één keer in het leven voor de CLL te worden behandeld, wat vooral voor oudere patiënten met een door de leeftijd al beperkte levensverwachting zal gelden. Hoewel het bijwerkingenprofiel niet veel verschilde tussen beide studiearmen, werden er wel iets meer secundaire maligniteiten gezien met VenO. Hierbij is het belangrijk te realiseren dat secundaire maligniteiten ook gezien worden bij onbehandelde CLL-patiënten. Hoewel ze vaker voorkomen bij patiënten die een behandeling ondergaan, denk ik toch dat het toeval is dat er in deze studie meer secundaire maligniteiten gerapporteerd werden in de VenO-groep.
Daarnaast werden de resultaten van de VISION/HO141-studie gepresenteerd, naar de time-limited tweedelijnsbehandeling van CLL-patiënten met venetoclax/ibrutinib (VenI).2 Bij ongeveer een derde van de patiënten die deze combinatie ontvingen, kon geen meetbare residuale ziekte (uMRD) meer worden gevonden. Deze patiënten zijn vervolgens gerandomiseerd naar een afwachtend beleid met monitoring, waarbij de behandeling hervat werd in het geval van het stijgen van MRD of een recidief, of een onderhoudsbehandeling met ibrutinib. De conclusie was dat het stoppen van de behandeling bij uMRD en het hervatten van VenI bij een stijgende MRD mogelijk is. Zelf ben ik nog niet overtuigd van het nut van MRD-geleid behandelen bij CLL. De levensverwachting van CLL-patiënten is de laatste dertig jaar enorm verbeterd door de introductie van fludarabine, bendamustine en anti-CD20-therapie. Daar hebben we lange ervaring mee; de follow-up van de op MRD geleide studies is daarentegen maar kort, waardoor we nog weinig weten over de langetermijneffecten van MRD-geleid behandelen. Daarbij komt dat de meeste patiënten bij een zogenoemd symptomatisch recidief dat opnieuw behandeling rechtvaardigt hier weinig hinder van ondervinden, dus waarom zou je bij stijgend MRD al hinder introduceren door opnieuw te behandelen. Dit zijn zorgen waarvan ik vind dat patiënten die ook moeten kennen. Dan staat het hen vrij om - alles overziend - voor een bepaalde langetermijnstrategie te kiezen.
Tot slot werden de finale data van de MURANO-studie gepresenteerd.3 Deze bevestigen wat we al wisten van deze studie, namelijk dat de PFS beter is met VenR dan met bendamustine/rituximab (BR) en dat er ook een verschil in OS gezien wordt in het voordeel van VenR. Maar ook hier kreeg een deel van de recidiverende patiënten opnieuw, dus voor een derde keer, chemo-immunotherapie in plaats van een van de nieuwere middelen en dat maakt het OS-verschil niet direct vertaalbaar naar de Nederlandse setting. Als we weer kijken naar de lange termijn, zien we dat VenR even effectief is als tweede- en als derdelijnsbehandeling. We kunnen dus overwegen om jongere patiënten die lang progressievrij zijn op een eerste behandellijn met chemo-immunotherapie, een tweedelijnsbehandeling met chemo-immunotherapie in de vorm van BR te geven waarmee ze kans hebben op nogmaals een lange PFS, om daarna VenR in te zetten.
Referenties
1. Al-Sawaf O, et al. EHA 2023: abstr S145.
2. Kater AP, et al. EHA 2023: abstr S148.
3. Kater AP, et al. EHA 2023: abstr S201.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Michel van Gelder naast bovenstaande studies ook een analyse van de HARMONY-studie, waarin gekeken is naar het optreden van secundaire maligniteiten bij CLL. Tot slot gaan zij kort in op nieuwe behandelopties bij CLL, zoals de niet-covalente BTK-remmers en CAR-T-celtherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts