Met een mediane follow-up van 33,9 maanden bevestigen de definitieve resultaten van de CARTITUDE-1-studie de werkzaamheid van ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom. De mediane progressievrije overleving met cilta-cel was 34,9 maanden, liet dr. Nikhil Munshi (Boston, Verenigde Staten) zien tijdens het EHA2023 Hybrid Congress.
In de fase 1B/2-CARTITUDE-1-studie zijn 97 patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM) behandeld met cilta-cel, een chimere-antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie gericht tegen het B-celmaturatieantigeen (BCMA). Patiënten kwamen in aanmerking voor deze studie als zij drie of meer eerdere therapieën hadden ontvangen en refractair waren voor zowel een proteasoomremmer als een immuunmodulerend middel. De primaire uitkomstmaten van het fase 1B-deel van de studie waren veiligheid en het bevestigen van de dosering. Voor het fase 2-deel van de studie was dit het objectieve responspercentage (ORR). Secundaire uitkomstmaten waren de progressievrije overleving (PFS), de algehele overleving (OS) en meetbare-restziekte (MRD)-negativiteit (10-5). Uit eerder gepubliceerde resultaten bleek dat cilta-cel diepe en aanhoudende responsen gaf bij deze uitgebreid voorbehandelde RRMM-patiënten, waarbij 54,9% van de patiënten na 27,7 maanden nog vrij van progressie was.1 Nikhil Munshi presenteerde tijdens dit EHA-congres de definitieve resultaten van deze studie met een mediane follow-up van 33,4 maanden.2
Diepere respons
“De ORR-resultaten blijven met deze langere follow-up gelijk aan die van de vorige rapportage”, zei Munshi. De ORR was 97,9%, met een stringente complete respons (CR) bij 82,5% van de patiënten. “Interessant was dat de diepte van de respons bleef toenemen met de tijd. Na twaalf maanden had 67% van de patiënten een CR, wat toegenomen was naar bijna 83% na 27 maanden.” De mediane PFS was met de huidige langere follow-up 34,9 maanden (95% BI 25,2 - niet behaald). De mediane duur van de respons was 33,9 maanden en de mediane OS was nog niet behaald. Munshi: “Ongeveer 63% van de patiënten was nog in leven na deze follow-up van bijna drie jaar.” Verder bleek dat een diepere respons geassocieerd was met een langere PFS. Het percentage patiënten met een PFS na dertig maanden was 54,2% in de gehele studiepopulatie, 66,8% bij patiënten met een CR en 74,9% bij patiënten met aanhoudende MRD-negativiteit. “Interessant genoeg zagen we geen associatie tussen de CAR-T-celexpansie of -persistentie en klinische uitkomsten”, zei Munshi.
Geen nieuwe bijwerkingen
De veiligheidsanalyse bracht tot slot geen nieuwe bijwerkingen aan het licht. Er werden geen nieuwe gevallen van neurotoxiciteit gerapporteerd, gaf Munshi aan. Gedurende de studie werden 26 tweede primaire maligniteiten gerapporteerd, bij twintig patiënten. “Sinds de vorige analyse zagen we zes nieuwe gevallen: twee hematologische maligniteiten, drie huidkankers en één prostaatcarcinoom. In totaal zijn 35 patiënten in de studie overleden, waarvan vijf sinds de laatste update. Deze waren niet gerelateerd aan een behandeling met cilta-cel.”
Munshi concludeerde dat deze definitieve resultaten van de CARTITUDE-1-studie, met een mediane PFS van 34,9 maanden, de werkzaamheid van cilta-cel bij uitgebreid voorbehandelde RRMM-patiënten bevestigen. “De resultaten geven ook het belang aan van een op BCMA gerichte behandeling bij deze patiëntenpopulatie.”
Referenties
1. Martin T, et al. J Clin Oncol 2023;41:1265-74.
2. Munshi N, et al. EHA 2023: abstr S202.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
CARTITUDE-1 was de eerste studie met ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) bij uitgebreid voorbehandelde patiënten (mediaan zes eerdere therapielijnen), met duale herkenning van het BCMA-epitoop. De gepresenteerde langetermijnresultaten van deze studie zijn heel bijzonder: behandeling met cilta-cel leidde tot een mediane progressievrije overleving (PFS) van 35 maanden, terwijl je in die setting niet meer dan een PFS van ongeveer zes maanden verwacht.1 Dit is dus een enorme verbetering. Hoewel niet head-to-head vergeleken zijn de verschillen met historische controlebehandelingen zo groot dat dit beter kan worden geacht. De neurologische toxiciteit nam in de loop van de tijd niet toe. Bij tien van de 97 mensen die in CARTITUDE-1 werden geïncludeerd, werden tweede primaire hematologische maligniteiten gezien. De vraag is of dit komt doordat het uitgebreid voorbehandelde patiënten waren, waarbij dan ook nog fludarabine werd gegeven als onderdeel van de conditioneringstherapie, of dat het gelieerd is aan de CAR-T-celbehandeling zelf. Dat laatste lijkt minder waarschijnlijk: in CARTITUDE-4 werd cilta-cel in eerdere therapielijnen gegeven en gerandomiseerd ten opzichte van niet-CAR-T-celtherapie, en daar was het aantal secundaire primaire hematologische maligniteiten vergelijkbaar in beide armen. Ondanks de exceptioneel lange PFS in de CARTITUDE-1-studie blijft er een dalende tendens en ontstaat er geen plateaufase. Er is dus helaas geen sprake van genezing als je in deze laatste fase gaat behandelen.
In de CARTITUDE-4-studie kregen patiënten cilta-cel na één tot drie lijnen therapie. In de CAR-T-celarm was er 75% reductie in progressie ten opzichte van de standaardarm.2 De standard of care in de andere arm was pomalidomide, bortezomib en dexamethason (PVd) of daratumumab, pomalidomide en dexamethason (dara-Pd). Overigens zouden we nu in Nederland patiënten die in de eerste lijn geen daratumumab hebben gekregen, in de tweede lijn daratumumab of isatuximab in combinatie met carfilzomib/dexamethason geven. Dat geeft een substantieel langere mediane PFS dan PVd of Dara-Pd. Met name patiënten die een autologe stamceltransplantatie ondergaan zijn nog daratumumab-gevoelig na alleen behandeling in de inductie- en de consolidatiefase en kunnen dus in de tweede lijn nog behandeld worden met daratumumab. Na één jaar was 50% van de mensen in de controlearm nog progressievrij, tegenover 76% in de CAR-T-cel-arm. Ook in deze studie was de toxiciteit beperkt: geen ernstig cytokinereleasesyndroom of immuuneffectorcel-geassocieerd cytotoxiciteitssyndroom. Er werd minder late neurologische toxiciteit (hersenzenuwuitval en parkinson-achtige klachten) geobserveerd dan wanneer cilta-cel in veel latere lijnen werd gegeven, hetgeen waarschijnlijk samenhangt met minder tumormassa. Tevens was de latere neurologische toxiciteit bijna altijd reversibel.
Het zal nog enige tijd duren voordat CAR-T-celtherapie in de tweede of latere lijn standaardtherapie kan worden. Het zal belangrijk zijn bij deze vormen van therapie ook de kosteneffectiviteit en de kwaliteit van leven te onderzoeken om de toegevoegde waarde tegen het licht van de huidige behandeling te beoordelen.
Resistentie tegen bispecifieke antilichamen, zowel primair als nu bij langer gebruik secundair, wordt in toenemende mate gezien. Het idee van de RedirecTT-1-studie was dat een combinatie van twee bispecifieke antilichamen, teclistamab en talquetamab, resistentie zou kunnen voorkomen.3 In deze studie waren mensen behandeld met mediaan vier voorgaande lijnen therapie, 80% was triple-refractair. Bijna iedereen (95%) respondeerde en 80% van de mensen was progressievrij na negen maanden. In andere studies was de respons met deze middelen afzonderlijk ongeveer 70-75%, en was de mediane PFS elf tot veertien maanden. Het lijkt erop dat er met de combinatie meer respons optreedt, en dat deze langer gaat duren. Dit moet natuurlijk in een gerandomiseerde fase 3-studie onderzocht worden. De bijwerkingen waren een combinatie van teclistamab- en talquetamab-geassocieerde bijwerkingen. Tijdens de behandeling met teclistamab zien we in toenemende mate, soms ernstige, infecties door inductie van B-celdepletie, hypogammaglobulinemie en T-celuitputting. Er zijn aanwijzingen dat profylactische toediening van immuunglobulines en antibiotica het aantal bacteriële infecties sterk vermindert. Daarnaast is profylaxe met valaciclovir geïndiceerd en moet men beducht zijn op reactivatie van bijvoorbeeld cytomegalovirus. Talquetamab gaat gepaard met minder infecties, maar wel met verminderde smaak, droge mond en nagelafwijkingen. De toekomst moet leren of behandeling met een combinatie van twee bispecifieke antilichamen effectiever is, en dan daarnaast ook een betere kwaliteit van leven geeft. Een ander aandachtspunt is de vraag of je deze behandeling ook gedurende een vastgestelde tijd kunt geven in plaats van continu tot aan progressie, of dat je de tijd tussen toedieningen kunt verlengen zodat er minder bijwerkingen zijn en minder financiële toxiciteit.
Referenties
1. Munshi N, et al. EHA 2023: abstr S202.
2. Einsele H, et al. EHA 2023: abstr S100.
3. Mateos MV, et al. EHA 2023: abstr S190.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook twee studies met andere CAR-T-celtherapieën, een update van de TRIMM2-studie met talquetamab + daratumumab, een studie met belantamab mafodotin en de MASTER-studie met MRD-gestuurd stoppen in de eerste lijn. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts