“Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) heeft de potentie de nieuwe standaardbehandeling te worden bij patiënten met multipel myeloom die refractair zijn voor lenalidomide en één tot drie eerdere behandellijnen hebben ontvangen”, zei prof. dr. Hermann Einsele (Würzburg, Duitsland) tijdens het EHA2023 Hybrid Congress. Voor deze uitspraak baseerde hij zich op de resultaten van de fase 3-CARTITUDE-4-studie. Die lieten een significant betere progressievrije overleving zien met cilta-cel versus de standaardbehandeling bij deze patiëntenpopulatie.
In de fase 1B/2-CARTITUDE-1-studie liet cilta-cel een mediane progressievrije overleving (PFS) van ongeveer drie jaar zien bij patiënten met uitgebreid voorbehandelde multipel myeloom (MM).1 Aangezien de T-celfunctie en ook de chimere antigeenreceptor (CAR) T-celactiviteit beter is bij minder uitgebreid voorbehandelde patiënten, is de CARTITUDE-4-studie opgezet, zei Hermann Einsele. In deze studie werden MM-patiënten geïncludeerd die minstens één tot drie eerdere behandellijnen hadden ontvangen en daarbij refractair waren voor lenalidomide.2 “Zij werden 1:1 gerandomiseerd naar een standaardbehandeling (SoC) met daratumumab, pomalidomide en dexamethason (DPd) of pomalidomide, bortezomib en dexamethason (PVd) - naar keuze van de onderzoeker, of cilta-cel. In totaal werden 208 patiënten gerandomiseerd naar de cilta-celarm en 211 naar de SoC-arm.
Complete respons bij 73,1%
“De studie behaalde de primaire uitkomstmaat”, aldus Einsele. De mediane PFS was 11,8 maanden in de SoC-arm en nog niet behaald in de cilta-celarm (HR 0,26; 95% BI 0,18-0,38; p<0,0001). Cilta-cel verbeterde daarbij de PFS ten opzichte van SoC ongeacht het aantal eerdere behandellijnen. “We zien hierbij een trend naar een betere PFS met cilta-cel bij de patiënten die één eerdere behandellijn ontvingen ten opzichte van de patiënten die cilta-cel na twee of drie behandellijnen ontvingen.” Verder was het objectieve responspercentage (ORR) in de intention-to-treat (ITT)-populatie 84,6% in de cilta-celarm, met een complete respons (CR) bij 73,1% van de patiënten, en 67,3% in de SoC-arm, met een CR bij 21,8% (p<0,0001). Ook de resultaten wat betreft meetbare restziekte (MRD) waren in het voordeel van cilta-cel. In de ITT-populatie was 60,6% van de patiënten in de cilta-celarm MRD-negatief versus 15,6% in de SoC-arm (p<0,0001). De resultaten voor de algehele overleving waren nog immatuur.
Beter verdragen in eerdere behandellijnen
De meeste bijwerkingen tijdens de behandeling waren hematologisch van aard. Neutropenie kwam bij 85 tot 90% van de patiënten voor (voornamelijk graad 3/4). Het percentage infecties van graad 3 of 4 was vergelijkbaar tussen beide studiearmen. Tweede primaire maligniteiten kwamen voor bij 4,3% in de cilta-celarm en bij 6,7% in de SoC-arm. Wat betreft de toxiciteit gerelateerd aan de CAR-T-celtherapie liet Einsele zien dat 76% van de patiënten het cytokinereleasesyndroom ontwikkelde (graad 3/4 bij 1,1%) en dat 20,5% van de patiënten neurotoxiciteit had (graad 3/4 bij 2,8%). Einsele: “Met deze lagere incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan de CAR-T-celtherapie in de CARTITUDE-4 versus de CARTITUDE-1 lijkt het erop dat cilta-cel beter verdragen wordt wanneer dit in eerdere behandellijnen ingezet wordt.”
Einsele concludeerde dat cilta-cel de PFS van MM-patiënten die refractair zijn voor lenalidomide en één tot drie eerdere behandellijnen hadden ontvangen significant verbetert ten opzichte van SoC. “Cilta-cel heeft hiermee de potentie de nieuwe standaard te worden voor lenalidomide-refractaire MM-patiënten na een eerste recidief.” De resultaten van de CARTITUDE-4-studie zijn net voor het EHA2023 Hybrid Congress gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.3
Referenties
1. Munshi N, et al.EHA 2023: abstr S202.
2. Einsele H, et al. EHA 2023: abstr S100.
3. San-Miguel J, et al. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2303379.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
CARTITUDE-1 was de eerste studie met ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) bij uitgebreid voorbehandelde patiënten (mediaan zes eerdere therapielijnen), met duale herkenning van het BCMA-epitoop. De gepresenteerde langetermijnresultaten van deze studie zijn heel bijzonder: behandeling met cilta-cel leidde tot een mediane progressievrije overleving (PFS) van 35 maanden, terwijl je in die setting niet meer dan een PFS van ongeveer zes maanden verwacht.1 Dit is dus een enorme verbetering. Hoewel niet head-to-head vergeleken zijn de verschillen met historische controlebehandelingen zo groot dat dit beter kan worden geacht. De neurologische toxiciteit nam in de loop van de tijd niet toe. Bij tien van de 97 mensen die in CARTITUDE-1 werden geïncludeerd, werden tweede primaire hematologische maligniteiten gezien. De vraag is of dit komt doordat het uitgebreid voorbehandelde patiënten waren, waarbij dan ook nog fludarabine werd gegeven als onderdeel van de conditioneringstherapie, of dat het gelieerd is aan de CAR-T-celbehandeling zelf. Dat laatste lijkt minder waarschijnlijk: in CARTITUDE-4 werd cilta-cel in eerdere therapielijnen gegeven en gerandomiseerd ten opzichte van niet-CAR-T-celtherapie, en daar was het aantal secundaire primaire hematologische maligniteiten vergelijkbaar in beide armen. Ondanks de exceptioneel lange PFS in de CARTITUDE-1-studie blijft er een dalende tendens en ontstaat er geen plateaufase. Er is dus helaas geen sprake van genezing als je in deze laatste fase gaat behandelen.
In de CARTITUDE-4-studie kregen patiënten cilta-cel na één tot drie lijnen therapie. In de CAR-T-celarm was er 75% reductie in progressie ten opzichte van de standaardarm.2 De standard of care in de andere arm was pomalidomide, bortezomib en dexamethason (PVd) of daratumumab, pomalidomide en dexamethason (dara-Pd). Overigens zouden we nu in Nederland patiënten die in de eerste lijn geen daratumumab hebben gekregen, in de tweede lijn daratumumab of isatuximab in combinatie met carfilzomib/dexamethason geven. Dat geeft een substantieel langere mediane PFS dan PVd of Dara-Pd. Met name patiënten die een autologe stamceltransplantatie ondergaan zijn nog daratumumab-gevoelig na alleen behandeling in de inductie- en de consolidatiefase en kunnen dus in de tweede lijn nog behandeld worden met daratumumab. Na één jaar was 50% van de mensen in de controlearm nog progressievrij, tegenover 76% in de CAR-T-cel-arm. Ook in deze studie was de toxiciteit beperkt: geen ernstig cytokinereleasesyndroom of immuuneffectorcel-geassocieerd cytotoxiciteitssyndroom. Er werd minder late neurologische toxiciteit (hersenzenuwuitval en parkinson-achtige klachten) geobserveerd dan wanneer cilta-cel in veel latere lijnen werd gegeven, hetgeen waarschijnlijk samenhangt met minder tumormassa. Tevens was de latere neurologische toxiciteit bijna altijd reversibel.
Het zal nog enige tijd duren voordat CAR-T-celtherapie in de tweede of latere lijn standaardtherapie kan worden. Het zal belangrijk zijn bij deze vormen van therapie ook de kosteneffectiviteit en de kwaliteit van leven te onderzoeken om de toegevoegde waarde tegen het licht van de huidige behandeling te beoordelen.
Resistentie tegen bispecifieke antilichamen, zowel primair als nu bij langer gebruik secundair, wordt in toenemende mate gezien. Het idee van de RedirecTT-1-studie was dat een combinatie van twee bispecifieke antilichamen, teclistamab en talquetamab, resistentie zou kunnen voorkomen.3 In deze studie waren mensen behandeld met mediaan vier voorgaande lijnen therapie, 80% was triple-refractair. Bijna iedereen (95%) respondeerde en 80% van de mensen was progressievrij na negen maanden. In andere studies was de respons met deze middelen afzonderlijk ongeveer 70-75%, en was de mediane PFS elf tot veertien maanden. Het lijkt erop dat er met de combinatie meer respons optreedt, en dat deze langer gaat duren. Dit moet natuurlijk in een gerandomiseerde fase 3-studie onderzocht worden. De bijwerkingen waren een combinatie van teclistamab- en talquetamab-geassocieerde bijwerkingen. Tijdens de behandeling met teclistamab zien we in toenemende mate, soms ernstige, infecties door inductie van B-celdepletie, hypogammaglobulinemie en T-celuitputting. Er zijn aanwijzingen dat profylactische toediening van immuunglobulines en antibiotica het aantal bacteriële infecties sterk vermindert. Daarnaast is profylaxe met valaciclovir geïndiceerd en moet men beducht zijn op reactivatie van bijvoorbeeld cytomegalovirus. Talquetamab gaat gepaard met minder infecties, maar wel met verminderde smaak, droge mond en nagelafwijkingen. De toekomst moet leren of behandeling met een combinatie van twee bispecifieke antilichamen effectiever is, en dan daarnaast ook een betere kwaliteit van leven geeft. Een ander aandachtspunt is de vraag of je deze behandeling ook gedurende een vastgestelde tijd kunt geven in plaats van continu tot aan progressie, of dat je de tijd tussen toedieningen kunt verlengen zodat er minder bijwerkingen zijn en minder financiële toxiciteit.
Referenties
1. Munshi N, et al. EHA 2023: abstr S202.
2. Einsele H, et al. EHA 2023: abstr S100.
3. Mateos MV, et al. EHA 2023: abstr S190.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook twee studies met andere CAR-T-celtherapieën, een update van de TRIMM2-studie met talquetamab + daratumumab, een studie met belantamab mafodotin en de MASTER-studie met MRD-gestuurd stoppen in de eerste lijn. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts