Ten opzichte van DA-GO verbeterde een behandeling met FLAG-Ida-GO de algehele overleving van patiënten met NPM1-gemuteerde acute myeloïde leukemie met 18% na vijf jaar. Het overlevingsvoordeel werd gezien bij zowel patiënten die meetbare-restziekte (MRD)-positief als patiënten die MRD-negatief waren na de tweede behandelcyclus. Dit bleek uit de resultaten van de AML19-studie, die prof. dr. Nigel Russell (Londen, Verenigd Koninkrijk) tijdens het EHA2023 Hybrid Congress presenteerde.
In de AML19-studie werden 1.475 patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) geïncludeerd en gerandomiseerd naar fludarabine, cytarabine, idarubicine en filgrastim (FLAG-Ida) en daunorubicine plus cytarabine (DA). Van deze patiënten werden er 1.031 ook gerandomiseerd naar ofwel een enkele dosering gemtuzumab ozogamicine (GO) of GO in een gefractioneerd schema. De behandeling na remissie bestond uit een tweede kuur met alleen DA, gevolgd door consolidatie met twee kuren cytarabine, of alleen FLAG-Ida, waarna patiënten gerandomiseerd werden naar een consolidatiebehandeling met twee kuren cytarabine, één kuur cytarabine of geen verdere consolidatie. In totaal had 30% van de patiënten een NPM1-mutatie en bij hen werd transplantatie aanbevolen als zij MRD-positief waren tijdens de eerste remissie. Het doel van de AML19-studie was het bepalen van de invloed van FLAG-Ida-GO op de MRD-status en de uitkomsten van postinductietherapie bij NPM1-gemuteerde AML-patiënten met en zonder FLT3-mutatie.
Hoog remissiepercentage
“In de gehele studiepopulatie gaf FLAG-Ida-GO een significante reductie van het risico op een recidief ten opzichte van DA-GO”, zei Nigel Russell.1 Hierbij werd geen verschil tussen de enkele GO-dosering en het gefractioneerde schema gezien, dus in verdere analyses werd daar geen onderscheid meer in gemaakt. Daarnaast gaf FLAG-Ida-GO in de totale populatie (n=1.031) een significant betere eventvrije overleving ten opzichte van DA-GO, maar was er geen verschil in algehele overleving (OS) tussen beide groepen.
In de studiepopulatie met een NPM1-mutatie (n=308) was het OS-percentage na vijf jaar significant beter met FLAG-Ida-GO (82%) versus DA-GO (64%; HR 0,5; 95% BI 0,31-0,81; p=0,005). Dit voordeel werd gezien bij zowel patiënten met een FLT3-mutatie als patiënten met FLT3-wildtype. Seriële MRD-bepalingen lieten zien dat de MRD-waarden in het beenmerg verminderden met elke behandelcyclus. Na cyclus 2 was er bij 56% van de patiënten in de FLAG-Ida-GO-groep en 38% van de patiënten in de DA-GO-groep sprake van MRD-negativiteit.
Trend naar betere overleving
Vervolgens besprak Russell de uitkomsten voor NPM1-gemuteerde patiënten die MRD-positief waren (in perifeer bloed) na kuur 2. “In totaal onderging 61% van deze patiënten een transplantatie en dat verschilde niet tussen de randomisatiegroepen.” Bij deze patiënten was de OS na drie jaar 59%, waarbij degenen die gerandomiseerd waren naar FLAG-Ida-GO een trend naar een betere overleving lieten zien ten opzichte van de patiënten die behandeld waren met DA-GO (respectievelijk 74% versus 51%; HR 0,52; 95% BI 0,17-1,57). Bij MRD-negatieve patiënten met een NPM1-mutatie was de OS beter met FLAG-Ida-GO versus DA-GO (90% versus 78%; HR 0,48; 95% BI 0,22-0,87). Verder bleek dat voor de NPM1-gemuteerde patiënten die MRD-negatief waren na behandelkuur 2, de behandeling met FLAG-Ida-GO voldeed en geen consolidatiebehandeling noodzakelijk was.
Russell concludeerde dat FLAG-Ida-GO de OS verbeterde bij patiënten met NPM1-gemuteerd AML en het aantal patiënten dat MRD-positief was na twee behandelkuren verminderde ten opzichte van DA-GO. “Het overlevingsvoordeel was onafhankelijk van de FLT3-mutatiestatus en werd zowel bij MRD-positieve als MRD-negatieve patiënten gezien.”
Referentie
1. Russell N, et al. EHA 2023: abstr S134.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens het EHA2023 Hybrid Congress werden er tal van spraakmakende resultaten gepresenteerd over de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML). Een goed voorbeeld is de fase 2-QUIWI-studie. In deze studie werden patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-ITD-negatieve AML gerandomiseerd naar inductie- en consolidatiechemotherapie plus de tweede-generatie FLT3-remmer quizartinib dan wel placebo, gevolgd door allogene stamceltransplantatie (indien geïndiceerd) en onderhoudsbehandeling met quizartinib of placebo.1 De eerste studieresultaten lieten zien dat de toevoeging van quizartinib aan de chemotherapie geassocieerd was met een numeriek, maar niet significant, betere eventvrije overleving (EFS). De mediane EFS was 16,0 maanden met quizartinib versus 10,6 maanden met placebo (HR 0,73; p=0,062). Daarentegen verschilde de algehele overleving (OS) wél significant: de mediane OS werd niet bereikt met quizartinib plus chemotherapie en was vijftien maanden met placebo plus chemotherapie (HR 0,56; p=0,004). Ook de tweejaars-OS was beduidend beter met quizartinib: 63,5% versus 47% met placebo. Een verrassend resultaat, aangezien na twee cycli zowel het percentage patiënten met een complete respons (CR) als het percentage patiënten zonder meetbare restziekte (MRD) vergelijkbaar was in de twee armen. Wat het biologische mechanisme is waardoor behandeling met FLT3-remmers de overleving verbetert bij patiënten zonder FLT3-mutatie is nog niet bekend en wordt momenteel onderzocht. Overigens werden recentelijk de resultaten gepubliceerd van de vergelijkbare fase 3-QaNTUM-First-studie, waarin bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-ITD-positieve AML de uitkomst werd onderzocht van inductie- en consolidatiechemotherapie plus quizartinib of placebo gevolgd door monotherapie met quizartinib dan wel placebo. Uit die studie bleek dat de toevoeging van quizartinib aan de chemotherapie geassocieerd was met een significant betere OS.2 Daarnaast was na 24 maanden het aantal recidieven ongeveer 12% lager in de quizartinibarm dan in de placeboarm. Dit zijn op zich positieve resultaten, maar het is jammer dat quizartinib plus chemotherapie niet werd vergeleken met midostaurine plus chemotherapie, de huidige standaardbehandeling voor deze patiëntenpopulatie.
Ook was er tijdens het EHA2023 Hybrid Congress een interessante presentatie over de AML19-studie, waarin 1.475 patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML allereerst gerandomiseerd werden naar fludarabine, cytarabine, idarubicine en filgrastim (FLAG-Ida) dan wel daunorubicine plus cytarabine (DA).3 Daarnaast werden er 1.031 patiënten gerandomiseerd naar ofwel een enkele dosering gemtuzumab ozogamicine (GO) of GO volgens een gefractioneerd schema. Uit eerdere resultaten bleek dat er in de totale populatie geen significant OS-verschil was tussen behandeling met FLAG-Ida of DA.4 Ook tussen de twee GO-schema’s was er geen significant OS-verschil en werden deze twee populaties in alle vervolganalyses samengenomen. Bij patiënten met NPM1-gemuteerde AML was FLAG-Ida-GO versus DA-GO echter wel degelijk geassocieerd met een significant betere OS (HR 0,5; 95% BI 0,31-0,81; p=0,005).3,4 Dit OS-voordeel werd gezien bij zowel patiënten met een FLT3-mutatie als patiënten met FLT3-wildtype.3 Bovendien was FLAG-Ida-GO vergeleken met DA-GO geassocieerd met een hoger CR-percentage en meer MRD-negatieve patiënten. Ook waren er aanwijzingen dat één kuur FLAG-Ida-GO gevolgd door één kuur FLAG-Ida zonder verdere consolidatietherapie mogelijk voldoende is voor een langdurige overleving bij MRD-negatieve patiënten.
Verder was er een presentatie over de MORPHO-studie. In deze fase 3-studie werd bij patiënten met FLT3-ITD-positieve AML de meerwaarde onderzocht van onderhoudsbehandeling met gilteritinib. Hiertoe werden patiënten in complete remissie na inductietherapie en allogene stamceltransplantatie gerandomiseerd naar gilteritinib of placebo. Uit de resultaten blijkt dat in de totale populatie gilteritinib versus placebo net niet geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving (RFS; p=0,0518).5 Bij MRD-positieve patiënten, die gewoonlijk een verhoogd risico op een recidief hebben, was onderhoudsbehandeling met gilteritinib versus placebo echter wél geassocieerd met een significant betere RFS (HR 0,515; 95% BI 0,316-0,838; p=0,0065). In de MRD-negatieve populatie was er geen significant RFS-verschil tussen de gilteritinib- en placeboarm. Verder was gilteritinib vergeleken met placebo niet geassocieerd met een significant verschil in acute graft-versus-host disease (GVHD), maar wel met een hogere incidentie van chronische GVHD (52,2% met gilteritinib versus 42,4% met placebo). Daarnaast was gilteritinib versus placebo geassocieerd met meer beenmergsuppressie.
Referenties
1. Montesinos P, et al. EHA 2023; abstr S130.
2. Erba HP, et al. Lancet 2023;401:1571-83.
3. Russell N, et al. EHA 2023: abstr S134.
4. Russell NH, et al. Blood 2022;140(suppl 1):526-8.
5. Levis MJ, et al. EHA 2023: abstr LB2711.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Dave de Leeuw naast bovenstaande highlights ook die van een fase 1/2-studie naar de veiligheid en werkzaamheid van menin-remmer ziftomenib bij patiënten met R/R AML met een MLL-herschikking dan wel een NPM1-mutatie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts