Behandeling met nilotinib in de eerste lijn zorgde bij patiënten met chronische myeloïde leukemie vaker voor een diepe moleculaire respons dan imatinib, zelfs als patiënten die geen optimale respons vertoonden met imatinib vroeg switchten naar nilotinib. Dat blijkt uit de eerste interimresultaten van de SUSTRENIM-studie, die dr. Fabrizio Pane (Napels, Italië) presenteerde namens GIMEMA en HOVON tijdens het EHA2022 Hybrid Congress.
Het bereiken van behandelingsvrije remissie is een belangrijk doel bij de behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML). Hoe dit doel het beste bereikt kan worden, is echter nog steeds onduidelijk. Voor patiënten die starten met imatinib en geen vroege moleculaire respons vertonen zou switchen naar een tweede-generatie tyrosinekinaseremmer (TKI) mogelijk de kans kunnen vergroten om een diepe moleculaire respons te bereiken, een van de voorwaarden om te kunnen stoppen.
SUSTRENIM
In de SUSTRENIM-studie werden 450 nieuw-gediagnosticeerde patiënten met CML gerandomiseerd tussen twee armen.1 In de ene arm kregen de patiënten de tweede-generatie-TKI nilotinib (600 mg) als inductie-, consolidatie- en onderhoudstherapie voor een totale duur van vier jaar. In de andere arm werd gestart met de eerste-generatie-TKI imatinib (400 mg) als inductietherapie, met na drie, zes of twaalf maanden een switch naar nilotinib bij afwezigheid van een optimale respons (volgens ELN-criteria). Daarna volgde twee jaar consolidatie en onderhoud met ofwel imatinib of nilotinib (voor de geswitchte patiënten).
Patiënten die na drie jaar een diepe moleculaire respons (MR4,0) bereikten die in het laatste jaar in stand bleef, kwamen in aanmerking voor de behandelingsvrije-remissie (TFR)-fase van de studie. Er waren twee primaire uitkomstmaten: het moleculaire responspercentage (MR4,5) na 24 maanden, en het percentage patiënten zonder moleculaire relaps (≥MR3,0) na twaalf maanden in de TFR-fase. Fabrizio Pane presenteerde de resultaten van de eerste primaire uitkomstmaat bij een mediane follow-up van 33 maanden.
Effectiever dan imatinib
Ongeveer een kwart van de patiënten in de imatinibarm switchte naar nilotinib in de eerste twaalf maanden. Desondanks vertoonden in de nilotinibarm meer patiënten een diepe moleculaire respons (MR4,5) na 24 maanden dan in de imatinibarm (29,4% versus 18,0%; p=0,0156). Patiënten met een laag risico profiteerden het meest, vooral wanneer de ELTS-score werd gebruikt. Patiënten die een vroege moleculaire respons vertonen (BCR/ABLIS <10% na drie maanden) hebben een grotere kans om een diepe moleculaire respons te bereiken. “Interessant was dat van de patiënten met een vroege moleculaire respons in de nilotinibarm een groter deel na 24 maanden MR4,5 bereikte dan in de imatinibarm (33,3% versus 24,1%; p=0,01)”, aldus Pane. Er was geen verschil tussen patiënten die vroeg of laat switchten naar nilotinib.
“Het lijkt erop dat nilotinib effectiever is dan imatinib in het bereiken van een diepe moleculaire respons na 24 maanden, zelfs bij systematisch vroeg switchen naar nilotinib in geval van een niet-optimale respons op imatinib”, concludeerde Pane. Verdere follow-up zal laten zien hoeveel patiënten succesvol TFR bereiken en helpen bepalen welke behandelingsstrategie daarvoor het meest geschikt is.
Referentie
1. Pane F, et al. EHA 2022: abstr S156.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Peter Westerweel, internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
De nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) kregen volop aandacht tijdens het recente EHA2022 Hybrid Congress. Zo lopen er momenteel verschillende studies waarin men de uitkomst onderzoekt van het (tijdelijk) stoppen met een behandeling. Bijvoorbeeld de Nederlands-Italiaanse HOVON-142/SUSTRENIM-studie, waarin men bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde CML de uitkomst bepaalt van nilotinib versus imatinib met een vroege switch naar nilotinib bij het ontbreken van een optimale respons. Een belangrijke studie die als eerste prospectieve, gerandomiseerde studie bij CML (aanhoudende) behandelingsvrije remissie (TFR) als primaire uitkomstmaat heeft. De tweede primaire uitkomstmaat is het aantal patiënten met een diepe moleculaire respons (MR4,5) na 24 maanden. De resultaten van de eerste interimanalyse laten zien dat na 24 maanden nilotinib versus imatinib significant vaker geassocieerd is met een MR4,5, ondanks de vroege switch van imatinib naar nilotinib bij 26,4% van de patiënten behandeld met imatinib.1 Het percentage patiënten met een MR4,5 was 29,4% in de nilotinibarm (n=177) versus 18,0% in de imatinibarm (n=161; p=0,0156). De verwachting is dat het MR4,5-voordeel met nilotinib later ook tot uiting komt in een betere TFR, iets dat deze tweede-generatie-tyrosinekinaseremmer (TKI) in de eerste lijn in een nieuw perspectief zou brengen.
Verder was een interessante bevinding dat patiënten met een lage EUTOS long-term survival (ELTS)-score op baseline de meeste baat hadden bij behandeling met nilotinib. Bij deze patiënten (n=118) had 43% een MR4,5 versus 23% bij laag-risicopatiënten in de imatinibarm (n=95). Bij patiënten met een intermediaire en hoge ELTS-score was dit respectievelijk 7% versus 5% en 2% versus 1%. Verder waren er geen signalen van onverwachte bijwerkingen. Voordat de resultaten van de aanhoudende TFR bekend worden en we de definitieve balans van deze studie kunnen opmaken, zullen we nog een paar jaar geduld moeten hebben. Een voordeel is dat tegen die tijd niet alleen het patent van de eerste-generatie-TKI imatinib, maar ook van tweede-generatie-TKI’s nilotinib en dasatinib is afgelopen en we de beschikking hebben over diverse betaalbaardere behandelingen. De verwachting is dat dit tot een verschuiving zal leiden qua voorgeschreven TKI’s, met name bij laag-risicopatiënten.
Andere interessante resultaten kwamen uit een Nederlandse meta-analyse naar het gebruik van de zeer gevoelige digitale BCR-ABL1-PCR (dPCR) als voorspellende factor van TFR bij individuele patiënten met CML in chronische fase die met een TKI behandeld worden. We weten al uit klinisch onderzoek dat langere behandelperiodes geassocieerd zijn met een betere TFR, maar het blijft een uitdaging om het optimale moment van een behandelstop te bepalen bij individuele patiënten. Uit de resultaten van de meta-analyse blijkt nu dat bij patiënten die relatief kort met een TKI behandeld waren - drie tot zes jaar - én dPCR geen tot zeer weinig BCR-ABL1-transcripten detecteerde, een goede kans hadden op het behoud van een moleculaire remissie na een behandelstop.2 Bij kort behandelde patiënten met een hogere uitslag in de dPCR was deze kans echter beduidend kleiner, wat suggereert dat deze patiënten langer met een TKI behandeld moeten worden.
Samengevat blijkt uit deze studie dat het mogelijk is om aan de hand van dPCR bij individuele patiënten een geschikt stopmoment te kiezen. Natuurlijk is dit niet absoluut en zijn we op zoek naar aanvullende methoden, bijvoorbeeld vanuit de immunologie, om de voorspellende waarde verder te versterken. Verder is het belangrijk om te melden dat, dankzij een implementatieproject ondersteund door ZonMw, het nu mogelijk is om de dPCR in de dagelijkse praktijk te gebruiken. Van patiënten die in aanmerking komen voor een stoppoging kunnen behandelaars in Nederland een monster opsturen naar ons laboratorium in het Erasmus MC en zullen wij verslag uitbrengen van de dPCR-resultaten in combinatie met een stopadvies.
Referenties
1. Pane F, et al. EHA 2022: abstr S156.
2. Kockerols C, et al. EHA 2022: abstr S157.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Peter Westerweel naast bovenstaande studies onder andere ook de DISC-studie waarin men de TFR onderzoekt bij patiënten die in de tweede lijn behandeld werden met dasatinib, na een mislukte eerste behandelstop met imatinib. Daarnaast aandacht voor geüpdatete resultaten van de ASCEMBL-studie. In deze fase 3-studie evalueert men de werkzaamheid en veiligheid van asciminib versus bosutinib bij patiënten met CML na minimaal twee eerdere behandellijnen met een TKI. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts