Toevoeging van ibrutinib aan bendamustine-rituximab zorgde voor een significante verbetering van de mediane progressievrije overleving met 2,3 jaar bij niet eerder behandelde, oudere patiënten met mantelcellymfoom. Dr. Michael Wang (Houston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het EHA2022 Hybrid Congress de eerste resultaten van de fase 3 SHINE-studie.
Oudere patiënten met mantelcellymfoom (MCL) worden in de eerste lijn meestal behandeld met een chemo-immunotherapieregime, zoals het veelgebruikte bendamustine-rituximab (BR), wat ten opzichte van R-CHOP een gunstiger veiligheidsprofiel heeft en zorgt voor een betere progressievrije overleving (PFS). Vroege studies wijzen erop dat onderhoud met rituximab (R) na BR de PFS verder kan verbeteren. Bij patiënten met recidief of refractair MCL heeft de orale BTK-remmer ibrutinib de behandeling sterk veranderd. Dit middel bleek met name zeer effectief bij een eerste recidief. Combinatie van ibrutinib met BR in de eerste lijn leverde bemoedigende resultaten op.
In de fase 3-SHINE-studie werden 523 ouderen (≥65 jaar) met onbehandelde MCL 1:1 gerandomiseerd tussen ibrutinib of placebo, gecombineerd met BR-inductietherapie (zes cycli). Bij een respons volgde onderhoudstherapie met R (twaalf cycli). Ibrutinib werd dagelijks gegeven tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. De mediane leeftijd van de patiënten was 71 jaar, ongeveer 30% was 75 jaar of ouder. De mediane follow-up was 7,1 jaar.
Aanhoudend PFS-voordeel
Behandeling met ibrutinib + BR resulteerde in een significante verbetering van de PFS ten opzichte van placebo + BR, met een mediane PFS van 80,6 versus 52,9 maanden (HR 0,75; p=0,011). “De primaire uitkomstmaat van de studie werd hiermee bereikt”, aldus Michael Wang.1 “Het voordeel ontstond al vroeg, in het eerste jaar, en hield aan tijdens de zeven jaar follow-up.” Ibrutinib bood een PFS-voordeel in vrijwel alle subgroepen, behalve in de subgroep met een hoog-risico MIPI-score.
Het objectieve responspercentage was in beide armen bijna 90%, maar in de ibrutinibarm kwamen numeriek meer complete responsen voor (65,5% versus 57,6% in de placeboarm; p=0,057). In de zeven jaar follow-up kreeg 20% van de patiënten in de ibrutinibarm een volgende antilymfoombehandeling, tegenover 40% in de placeboarm.
De behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen overeen met eerdere rapportages. De meest voorkomende bijwerking van graad 3/4 was neutropenie; in beide armen bij ongeveer de helft van de patiënten. Huiduitslag, diarree, trombocytopenie en anemie kwamen vaker voor in de ibrutinibarm. De onderzoekers zagen ook vaker bloedingen (elke graad: 42,9% versus 21,5%) en atriumfibrilleren (elke graad: 13,9% versus 6,5%), maar er was geen verschil in zware bloedingen, hypertensie of artralgie. In de ibrutinibarm overleden patiënten vaker door behandelingsgerelateerde bijwerkingen (meestal infecties), en in de placeboarm vaker door ziekteprogressie. In totaal overleden in beide armen ongeveer evenveel patiënten, en er was geen significant verschil in de algehele overleving.
“De mediane PFS van 6,7 jaar is de langste die tot nu toe is gepubliceerd bij deze populatie. Onze studie zet een nieuwe standaard voor de eerstelijnsbehandeling van oudere patiënten met MCL of patiënten die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie”, concludeerde Wang.
De resultaten zijn ook gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2
Referenties
1. Wang ML, et al. EHA 2022: abstr S209.
2. Wang ML, et al. N Engl J Med 2022;386:2482-94.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanette Doorduijn, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Glofitamab is een bispecifiek antilichaam gericht tegen CD3 en CD20 dat intraveneus gegeven wordt. Een fase 2-studie met glofitamab toonde een goede mate van respons bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met R/R DLBCL.1 Ongeveer 35% van de patiënten was eerder behandeld met CAR-T-celtherapie. De studie liet zien dat er geen verschil in respons was tussen degenen die wel of niet hiermee waren voorbehandeld. Alle patiënten kregen een week voor de eerste glofitamab eenmalig obinutuzumab om de kans op cytokinereleasesyndroom (CRS) te verkleinen. Ook werd de dosis van glofitimab in stappen verhoogd. Ernstige CRS werd niet gerapporteerd. Er zijn nog weinig langetermijndata met glofitamab en andere bispecifieke antilichamen. Wat de plaats van deze middelen gaat zijn ten opzichte van CAR-T-celtherapie is nog niet goed te zeggen.
De internationale, gerandomiseerde HOVON-127-studie vergeleek dose-adjusted (DA)-EPOCH-R met R-CODOX-M/R-IVAC als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met hoog-risico burkittlymfoom.2 Omdat een van de grote Europese groepen uiteindelijk niet mee kon doen, bleef de accrual helaas erg achter, en is de studie voortijdig gesloten. Daardoor zijn maar 89 patiënten geïncludeerd. De primaire uitkomstmaat, een verbetering van de tweejaars progressievrije overleving (PFS) van 70% naar 85%, kon dan ook niet worden aangetoond. Bij evaluatie van de 89 geïncludeerde patiënten, met een mediane follow-up van negentien maanden, is er geen verschil in tweejaars-PFS, ongeveer 75%. Ook de algehele overleving (OS) was in beide groepen gelijk. Er is wel verschil gevonden in toxiciteit, die lager was in de DA-EPOCH-R-groep. Dit betrof met name infecties en gastro-intestinale toxiciteit. Patiënten in de DA-EPOCH-R-groep waren gemiddeld minder lang opgenomen in het ziekenhuis. Daardoor is het een aantrekkelijk schema vanuit patiënten- en doktersperspectief, en valt het sterk te overwegen voor patiënten met hoog-risico burkittlymfoom zonder CNS-lokalisatie.
Lang verwacht waren de resultaten van de SHINE-studie waarin ibrutinib werd toegevoegd aan bendamustine-rituximab (BR) met rituximab onderhoud bij oudere, niet voorbehandelde patiënten met mantelcellymfoom (MCL). De studie toonde een indrukwekkend verschil in de mediane PFS (80,6 versus 52,9 maanden).3,4 Maar er was geen verschil in OS. De mediane duur van behandeling met ibrutinib/placebo was 24 maanden in de ibrutinibarm en 34 maanden in de placeboarm. De mediane tijd tot progressie is dus langer met ibrutinib, maar het lijkt ook toxischer, waardoor patiënten de behandeling eerder stoppen. Aangezien er, bij een lange follow-up van 84 maanden, vervolgens geen verschil is in overleving, is dit mijns inziens teleurstellend. Je stelt een oudere groep patiënten bloot aan toxiciteit zonder overlevingswinst, daarom zou ik er geen voorstander van zijn om dit schema standaard te gaan geven.
De ECHELON-1-studie is een studie waarin vinblastine in ABVD werd vervangen door brentuximab vedotin bij patiënten met gevorderd hodgkinlymfoom (HL).5 In Nederland is de richtlijn niet om iedereen te behandelen met ABVD: als je al start met ABVD (in plaats van escBEACOPP) is het advies om bij een positieve PET-scan na twee kuren te escaleren naar escBEACOPP, met goede resultaten. In deze studie werd dat niet gedaan, dus zijn de resultaten niet zo makkelijk om te zetten naar de Nederlandse situatie. De richtlijnwerkgroep zal de implicaties van deze studie verder bespreken.
Bij patiënten met progressief HL die al een PD-1-remmer gebruiken zou bestraling van één klier ervoor kunnen zorgen dat ook niet-bestraalde klieren kleiner worden, het zogenoemde abscopale effect. De interimresultaten van de AERN-studie laten zien dat dat inderdaad zo is.6 Dit is een interessant concept. De studie loopt nog bij het Amsterdam UMC en er kunnen nog patiënten naar worden verwezen.
Referenties
1. Dickinson M, et al. EHA 2022: abstr S220.
2. Chamuleau ME, et al. EHA 2022: abstr LB2270.
3. Wang ML, et al. EHA 2022: abstr S209.
4. Wang ML, et al. N Engl J Med 2022;386:2482-94.
5. Hutchings M, et al. EHA 2022: abstr S200.
6. Bröckelmann PJ, et al. EHA 2022: abstr S203.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Jeanette Doorduijn naast de hier genoemde studies diverse andere lymfoomstudies: de eerste resultaten met subcutaan epcoritamab (een CD3/CD20 bispecifiek antilichaam) bij R/R DLBCL, de langetermijnfollow-up van twee fase 3-studies, namelijk de HOVON 105/ALLG NHL 24 naar de mogelijke waarde van rituximab bij primair CNS-lymfoom en de GALLIUM-studie naar obinutuzumab versus rituximab (beide plus chemotherapie) bij onbehandeld folliculair lymfoom, en ten slotte de fase 2-ROSEWOOD-studie naar zanubrutinib plus obinutuzumab versus obinutuzumab bij R/R folliculair lymfoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts