Het bispecifieke antilichaam talquetamab is geassocieerd met een hanteerbare toxiciteit en robuuste werkzaamheid bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met recidief of refractair multipel myeloom. Dit blijkt uit de geüpdatete resultaten van de fase 1-MonumenTAL-1-studie, die prof. dr. Monique Minnema (UMC Utrecht) presenteerde tijdens het EHA2022 Hybrid Congress.
De G-eiwit-gekoppelde receptorfamilie C groep 5 lid D (GPRC5D)-receptor komt hoog tot expressie op maligne plasmacellen en slechts in beperkte mate op andere cellen. Talquetamab is een bispecifiek antilichaam gericht tegen zowel CD3 als GPRC5D, waardoor het T-cellen naar maligne plasmacellen dirigeert.1 Uit eerdere resultaten van de fase 1-MonumenTAL-1-studie werden de aanbevolen subcutane doses van talquetamab vastgesteld op 405 µg/kg per week (QW) en 800 µg/kg elke twee weken (Q2W).2 De huidige presentatie betrof een update van de MonumenTAL-1-studie met follow-upresultaten van de veiligheid en werkzaamheid van talquetamab bij dertig patiënten in het QW-cohort en 44 patiënten in het Q2W-cohort.3
Hanteerbare toxiciteit
Het toxiciteitsprofiel was vergelijkbaar bij beide doses talquetamab. De meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen waren cytokinereleasesyndroom (76,7% bij QW en 79,5% bij QW2), huid- en nagelgerelateerde klachten (66,7% bij QW en 72,7% bij QW2) en veranderde smaak (dysgeusie) (63,3% bij QW en 56,8% bij QW2). Deze bijwerkingen waren bijna allemaal van toxciteitsgraad 1 of 2.
Monique Minnema: “Huid- en nagelgerelateerde klachten, dysgeusie en cytokinereleasesyndroom waren behandelbaar. De meest voorkomende hematologische bijwerkingen van graad 3 of 4 waren cytopenieën. Deze waren voornamelijk bij de step-updosering en eerste één of twee cycli van de behandeling aanwezig en verdwenen vaak spontaan. Infecties kwamen voor bij 46,7% van de patiënten in het QW-cohort en 38,6% van de patiënten in het QW2-cohort, waarbij het in respectievelijk 6,7% en 9,1% van de gevallen ging om infecties van graad 3 of 4. Geen van de patiënten overleed door behandelingsgerelateerde bijwerkingen.”
Duurzame respons
Na een mediane follow-up van 13,2 maanden in het QW-cohort en 7,7 maanden in het Q2W-cohort bleek talquetamab geassocieerd met een objectief responspercentage van respectievelijk 70,0% en 63,6%. De mediane duur van respons was 10,2 maanden in het QW-cohort en 13,0 maanden in het QW2-cohort.
Minnema: “In beide cohorten resulteerde talquetamab in duurzame responsen die over de tijd dieper werden. De farmacokinetiek van talquetamab was vergelijkbaar tussen beide doses en tussen verschillende cycli. Beide doses waren geassocieerd met T-celactivering en consistente inductie van cytokines. Er werd geen verschil in T-celactivering gezien tussen responders en non-responders. Op dit moment is de fase 2-studie gaande naar talquetamabmonotherapie en zijn er fase 1-studies gestart met talquetamab in combinatie met andere middelen bij patiënten met een recidief multipel myeloom.”
Referenties
1. Pillarisetti K, et al. Blood 2020;135:1232-43.
2. Krishnan A, et al. ASH 2021: abstr 158.
3. Minnema M, et al. EHA 2022: abstr S182.
Carmen Paus, MSc, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Een aantal studies hebben in het verleden al laten zien dat bij gebruik van nieuwe middelen autologe stamceltransplantatie (ASCT) nog steeds meerwaarde heeft. In de DETERMINATION-studie kregen mensen een combinatie van nieuwe middelen: acht cycli VRd (bortezomib, lenalidomide en dexamethason) gevolgd door lenalidomide onderhoud, of drie cycli VRd gevolgd door hoge dosis melfalan en ASCT, en dan nog twee cycli VRd, tevens gevolgd door lenalidomide onderhoud.1 Deze studie liet hetzelfde zien als een eerder gepubliceerd Franse onderzoek, namelijk dat ASCT van toegevoegde waarde is.2 In de Franse studie was de mediane progressievrije overleving (PFS) 36 maanden in de standaardarm en vijftig maanden in de ASCT-arm. In de DETERMINATION-studie waren de resultaten beter, met dezelfde tendens: 46 maanden in de arm zonder ASCT en 68 maanden in de ASCT-arm. Dat verschil komt mogelijk doordat in de IFM-studie lenalidomide onderhoud tot een jaar werd beperkt, terwijl in de DETERMINATION-studie lenalidomide tot aan progressie werd gegeven. Deze DETERMINATION-studie laat dus twee dingen zien: ASCT is nog steeds van toegevoegde waarde, en lenalidomide onderhoud tot aan progressie is toch wel gerechtvaardigd als je deze PFS ziet. In de toekomst zal het effect op de algehele overleving moeten worden bezien. Ook is niet duidelijk of in het tijdperk waarin monoklonale antistoffen tegen CD38 worden gebruikt in de inductiefase een ASCT nog nodig zal zijn. Verder wordt nu uitgezocht of CAR-T-celtherapie in eerste lijn beter is dan ASCT.
In de ATLAS-studie werd, na inductie en ASCT, onderhoudsbehandeling met lenalidomide alleen vergeleken met een combinatie van carfilzomib en lenalidomide. Mensen met standaard-risico ziekte die na zes cycli carfilzomib/lenalidomide MRD-negatief waren, mochten overstappen naar lenalidomide alleen. Deze studie liet zien dat met de combinatie van carfilzomib en lenalidomide de PFS beter was dan met lenalidomide alleen, met ongeveer 40% risicoreductie.3 Dat komt overeen met de resultaten van de FORTE-studie, waarin ook lenalidomide onderhoud werd vergeleken met carfilzomib/lenalidomide, maar die methodologisch sterker van opzet was.4 Onderhoudsbehandeling met twee middelen gaat mogelijk standaard worden. Een positief effect op de overleving is dan een vereiste. Maar of dat een combinatie van lenalidomide met carfilzomib of met daratumumab gaat zijn, zullen de lopende studies moeten leren. Verder is van groot belang om de onderhoudsbehandeling MRD-gestuurd te geven, zodat we niet ‘overbehandelen’ of niet de juiste therapie geven. Dit wordt in diverse studies onderzocht.
Het bispecifieke antilichaam talquetamab, gericht tegen GPRC5D, werd in een fase 1-studie onderzocht bij zeer uitgebreid voorbehandelde patiënten.5 Drie kwart van de patiënten was triple-refractair, en ongeveer een kwart was penta-refractair. Dit middel was veilig, met graad 3-cytokinereleasesyndroom bij minder dan 5% van de mensen. Wel zagen de onderzoekers huidvervelling, afbrokkelende nagels en smaakverlies, iets wat we in de praktijk ook hebben gezien en waardoor de kwaliteit van leven wat kan verminderen. Een voordeel was het zeer hoge responspercentage van 70%; de meeste mensen hebben een zeer goede partiële respons of beter. Ook de duur van de respons was goed, dus dit is heel hoopgevend.
In een patiëntengroep van wie drie kwart refractair was voor daratumumab leidde combinatietherapie met talquetamab en daratumumab tot een hoog responspercentage van 80%; het is nog niet bekend of dit hoger gaat zijn dan monotherapie en of het gaat leiden tot een langere PFS.6 De kans daarop lijkt het grootst bij patiënten die daratumumab-naïef zijn; bij hen ging het responspercentage namelijk richting 100%, maar dit betrof kleine aantallen patiënten. Belangrijk is dat de veiligheid van deze combinatie vergelijkbaar was met die van talquetamabmonotherapie. Er komen nieuwe studies met talquetamab in eerdere lijnen en in combinatie met andere middelen. Het middel zal ook onderzocht worden als onderhoudstherapie na ASCT.
Referenties
1. Richardson PG, et al. EHA 2022: abstr LB2366.
2. Attal M, et al. N Engl J Med 2017;376:1311-20.
3. Dytfeld D, et al. EHA 2022: abstr S175.
4. Gay F, et al. Lancet Oncol 2021;22:1705-20.
5. Minnema M, et al. EHA 2022: abstr S182.
6. Van de Donk NW, et al. EHA 2022: abstr S183.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook nieuwe inzichten op het gebied van diagnostiek, de CARTITUDE-2-studie met CAR-T-celtherapie en de behandeling van oudere, kwetsbare patiënten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts