Een behandeling met lenalidomide, bortezomib en dexamethason (RVd), en een vroege autologe stamceltransplantatie laat een significant betere progressievrije overleving (PFS) zien dan alleen RVd bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom. Het verschil in PFS tussen beide armen was 21 maanden, presenteerde dr. Paul Richardson (Boston, Verenigde Staten) tijdens de Late Breaking Abstracts-sessie van het EHA2022 Hybrid Congress.
Een inductiebehandeling met de combinatie van lenalidomide, bortezomib en dexamethason (RVd) heeft een goede werkzaamheid laten zien bij patiënten met multipel myeloom (MM). Ook een onderhoudsbehandeling met lenalidomide verbetert de uitkomsten bij deze patiënten. De centrale vraag van de DETERMINATION-studie was dan ook: wat voegt een vroege autologe stamceltransplantatie (ASCT) toe aan de behandeling van nieuw-gediagnosticeerde (ND) MM-patiënten, en kan de toepassing ervan mogelijk uitgesteld of achter de hand gehouden worden bij geselecteerde patiënten? Tijdens het EHA-congres presenteerde Paul Richardson de primaire resultaten van deze fase 3-studie.1
Boven verwachting
In arm A van de studie ontvingen patiënten (n=357) drie cycli RVd, gevolgd door een afname van stamcellen (voor een eventueel latere ASCT) en nogmaals vijf cycli RVd. Daarna werd een onderhoudsbehandeling met lenalidomide gegeven tot aan progressie. Patiënten in arm B (n=365) ontvingen drie cycli RVd gevolgd door ASCT plus melfalan. Daarna ontvingen zij nog twee cycli RVd en onderhoud met lenalidomide tot aan progressie. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS).
“De resultaten voor deze uitkomstmaat waren boven verwachting”, zei Richardson. De winst was meer dan 21 maanden in het voordeel van de arm die de vroege ASCT ontving (mediaan 67,5 maanden versus 46,2 maanden met RVd alleen; HR 1,53; p<0,0001). Ook de tijd tot progressie werd langer, van 41,6 maanden naar 58,4 maanden in het voordeel van de behandeling met een vroege ASCT (HR 1,66; p<0,001). Wat betreft de responspercentages deden beide armen het goed, met geen duidelijke verschillen in partiële responsen (97,5% versus 95% met RVd plus ASCT versus RVd), zeer goede partiële responsen (respectievelijk 82,7% versus 79,6%) of complete responsen (respectievelijk 46,8% versus 42%). Ook de algehele overleving (OS), met een mediane follow-up van 76 maanden, was niet verschillend tussen beide armen (HR 1,10; p=0,99).
Secundaire primaire maligniteiten
Het percentage patiënten dat overleed als gevolg van de bijwerkingen van de behandeling was laag in beide groepen: 0,3% in de RVd-arm en 1,6% in de arm met RVd plus ASCT. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen vaker voor bij de patiënten die behandeld werden met een vroege ASCT. “Wat betreft het optreden van secundaire primaire maligniteiten zagen we geen verschil tussen beide armen. In de studiearm die een vroege ASCT ontving, zagen we echter wel meer hematologische secundaire primaire maligniteiten. Dit is iets wat we zullen blijven vervolgen”, zei Richardson.
Hij concludeerde dat RVd met een vroege ASCT een betere PFS laat zien dan alleen RVd. “We zagen echter geen OS-voordeel, maar mogelijk dat dit een gevolg is van de therapieën die na het eerste recidief gegeven zijn”, aldus Richardson.
De resultaten van deze studie zijn onlangs gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2
Referenties
1. Richardson PG, et al. EHA 2022: abstr LB2366.
2. Richardson PG, et al. N Engl J Med 2022;387:132-47.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Een aantal studies hebben in het verleden al laten zien dat bij gebruik van nieuwe middelen autologe stamceltransplantatie (ASCT) nog steeds meerwaarde heeft. In de DETERMINATION-studie kregen mensen een combinatie van nieuwe middelen: acht cycli VRd (bortezomib, lenalidomide en dexamethason) gevolgd door lenalidomide onderhoud, of drie cycli VRd gevolgd door hoge dosis melfalan en ASCT, en dan nog twee cycli VRd, tevens gevolgd door lenalidomide onderhoud.1 Deze studie liet hetzelfde zien als een eerder gepubliceerd Franse onderzoek, namelijk dat ASCT van toegevoegde waarde is.2 In de Franse studie was de mediane progressievrije overleving (PFS) 36 maanden in de standaardarm en vijftig maanden in de ASCT-arm. In de DETERMINATION-studie waren de resultaten beter, met dezelfde tendens: 46 maanden in de arm zonder ASCT en 68 maanden in de ASCT-arm. Dat verschil komt mogelijk doordat in de IFM-studie lenalidomide onderhoud tot een jaar werd beperkt, terwijl in de DETERMINATION-studie lenalidomide tot aan progressie werd gegeven. Deze DETERMINATION-studie laat dus twee dingen zien: ASCT is nog steeds van toegevoegde waarde, en lenalidomide onderhoud tot aan progressie is toch wel gerechtvaardigd als je deze PFS ziet. In de toekomst zal het effect op de algehele overleving moeten worden bezien. Ook is niet duidelijk of in het tijdperk waarin monoklonale antistoffen tegen CD38 worden gebruikt in de inductiefase een ASCT nog nodig zal zijn. Verder wordt nu uitgezocht of CAR-T-celtherapie in eerste lijn beter is dan ASCT.
In de ATLAS-studie werd, na inductie en ASCT, onderhoudsbehandeling met lenalidomide alleen vergeleken met een combinatie van carfilzomib en lenalidomide. Mensen met standaard-risico ziekte die na zes cycli carfilzomib/lenalidomide MRD-negatief waren, mochten overstappen naar lenalidomide alleen. Deze studie liet zien dat met de combinatie van carfilzomib en lenalidomide de PFS beter was dan met lenalidomide alleen, met ongeveer 40% risicoreductie.3 Dat komt overeen met de resultaten van de FORTE-studie, waarin ook lenalidomide onderhoud werd vergeleken met carfilzomib/lenalidomide, maar die methodologisch sterker van opzet was.4 Onderhoudsbehandeling met twee middelen gaat mogelijk standaard worden. Een positief effect op de overleving is dan een vereiste. Maar of dat een combinatie van lenalidomide met carfilzomib of met daratumumab gaat zijn, zullen de lopende studies moeten leren. Verder is van groot belang om de onderhoudsbehandeling MRD-gestuurd te geven, zodat we niet ‘overbehandelen’ of niet de juiste therapie geven. Dit wordt in diverse studies onderzocht.
Het bispecifieke antilichaam talquetamab, gericht tegen GPRC5D, werd in een fase 1-studie onderzocht bij zeer uitgebreid voorbehandelde patiënten.5 Drie kwart van de patiënten was triple-refractair, en ongeveer een kwart was penta-refractair. Dit middel was veilig, met graad 3-cytokinereleasesyndroom bij minder dan 5% van de mensen. Wel zagen de onderzoekers huidvervelling, afbrokkelende nagels en smaakverlies, iets wat we in de praktijk ook hebben gezien en waardoor de kwaliteit van leven wat kan verminderen. Een voordeel was het zeer hoge responspercentage van 70%; de meeste mensen hebben een zeer goede partiële respons of beter. Ook de duur van de respons was goed, dus dit is heel hoopgevend.
In een patiëntengroep van wie drie kwart refractair was voor daratumumab leidde combinatietherapie met talquetamab en daratumumab tot een hoog responspercentage van 80%; het is nog niet bekend of dit hoger gaat zijn dan monotherapie en of het gaat leiden tot een langere PFS.6 De kans daarop lijkt het grootst bij patiënten die daratumumab-naïef zijn; bij hen ging het responspercentage namelijk richting 100%, maar dit betrof kleine aantallen patiënten. Belangrijk is dat de veiligheid van deze combinatie vergelijkbaar was met die van talquetamabmonotherapie. Er komen nieuwe studies met talquetamab in eerdere lijnen en in combinatie met andere middelen. Het middel zal ook onderzocht worden als onderhoudstherapie na ASCT.
Referenties
1. Richardson PG, et al. EHA 2022: abstr LB2366.
2. Attal M, et al. N Engl J Med 2017;376:1311-20.
3. Dytfeld D, et al. EHA 2022: abstr S175.
4. Gay F, et al. Lancet Oncol 2021;22:1705-20.
5. Minnema M, et al. EHA 2022: abstr S182.
6. Van de Donk NW, et al. EHA 2022: abstr S183.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook nieuwe inzichten op het gebied van diagnostiek, de CARTITUDE-2-studie met CAR-T-celtherapie en de behandeling van oudere, kwetsbare patiënten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts