Verschillende drivermutaties lijken bepalend voor klonale evolutie bij de algemene populatie. Deze beïnvloeden zowel de groeisnelheid als het risico op het ontwikkelen van myeloïde maligniteiten. Dit blijkt uit de resultaten van het Lifelines-cohort, de grootste studie naar klonale evolutie in de algemene populatie. Drs. Isabelle van Zeventer (UMC Groningen) presenteerde deze resultaten tijdens de Late Breaking Abstract-sessie van het EHA2022 Hybrid Congress.
“We weten dat als mensen ouder worden, er sprake kan zijn van evolutie van klonale hematopoëse”, begon Isabelle van Zeventer haar presentatie. “Dit treedt op bij verder gezonde personen in de algemene bevolking.” De top vijf van genen die daarbij gemuteerd kunnen zijn, bestaat uit: DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53 en JAK2. Deze genen zijn vaak ook gemuteerd bij hematologische maligniteiten en dan met name myeloïde maligniteiten. “We weten dus dat klonale hematopoëse bestaat, maar het is niet duidelijk hoe dit zich gedraagt in de tijd. Blijven deze klonen stabiel, nemen ze in grootte toe of juist af, of worden er extra mutaties verkregen? Dit is onderzocht in het Lifelines-cohort.”1
Bloedafwijkingen
In deze prospectieve cohortstudie met in totaal 3.359 deelnemers, zijn mensen geïncludeerd van 60 jaar en ouder van wie monsters vanuit het perifeer bloed beschikbaar waren op zowel baseline als uit de follow-up. Tussen deze twee controles zat mediaan 43 maanden. Op deze bloedmonsters werd single molecule Molecular Inversion Probes (smMIP)-sequencing uitgevoerd voor 27 genen. Van Zeventer: “We hebben ook patiënten met bloedafwijkingen als anemie, trombocytopenie, erytrocytose en trombocytose geïncludeerd, omdat deze patiënten mogelijk een hoger risico hebben op het ontwikkelen van hematologische maligniteiten.”
In totaal zijn meer dan 2.500 mutaties bij meer dan 1.500 personen gedetecteerd. Van 1.642 mutaties kon de klonale dynamiek bepaald worden, waarbij gezien werd dat bij het grootste deel (n=1.501) de variant allele frequency (VAF) relatief stabiel bleef. De aanwezigheid van de onderzochte bloedafwijkingen had geen significant effect op de klonale expansie.
Drivermutaties
Voor verschillende drivermutaties werd wel een aanzienlijke variabiliteit in groeisnelheid gezien. “We zagen dat spliceosoommutaties (SRSF2, U2AF1 en SF3B1) de grootste toename in VAF in de tijd lieten zien, gevolgd door JAK2- en TET2-mutaties. Het was ook verrassend om te zien dat DNMT3A, de meest voorkomende mutatie op hogere leeftijd, een maar matige toename in VAF liet zien gedurende de tijd.” Als mensen klonale hematopoëse op baseline hadden, bleken zij een groter risico te hebben op het verkrijgen van extra mutaties in de daaropvolgende 3,6 jaar. Mensen met TET2-mutaties hadden daarbij het hoogste risico op het krijgen van een nieuwe mutatie (voornamelijk nieuwe TET2-mutaties).
Traditionele risicofactoren voor kanker, zoals het mannelijke geslacht, roken, overmatig alcoholgebruik en overgewicht, hadden geen significant effect op de klonale expansie in de tijd. Ook bleek dat mensen met een perifere cytopenie en klonale hematopoëse, en met name degenen met trombocytose of erytrocytose en een gemuteerde kloon, een hoger risico hadden op het ontwikkelen van een myeloïde maligniteit. “Verder vonden we dat JAK2-mutaties het hoogste risico gaven op de ontwikkeling van een myeloïde maligniteit, gevolgd door spliceosoommutaties en K/NRAS-mutaties. TP53-mutaties gaven een hoger risico op zowel myeloïde als lymfoïde maligniteiten en verrassend genoeg gaven DNMT3A-mutaties geen verhoogd risico op het ontwikkelen van hematologische maligniteiten.”
Van Zeventer concludeerde dat in deze grootste studie naar klonale evolutie bij de algemene bevolking met name drivermutaties het evolutionaire traject leken te bepalen, zowel wat betreft groei als het risico op het ontwikkelen van myeloïde maligniteiten. “Een follow-up van klonale hematopoëse zou overwogen kunnen worden bij mensen met hoog-risicomutaties, mensen met een cytopenie of cytose, en mensen bij wie sprake is van een flinke klonale expansie”, aldus Van Zeventer.
Referentie
1. Van Zeventer IA, et al. EHA 2022: abstr LB2368.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
