Kwantificering van BCR-ABL met digitale PCR heeft predictieve waarde bij het selecteren van patiënten met chronische myeloïde leukemie voor een poging tot stopzetting van behandeling met tyrosinekinaseremmers, onafhankelijk van de behandel- en responsduur. Dat blijkt uit een meta-analyse van individuele patiëntgegevens, die dr. Camille Kockerols (Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht) presenteerde tijdens het EHA2022 Hybrid Congress.
Het bereiken van behandelingsvrije remissie (TFR) is een belangrijk doel bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in de chronische fase (CP-CML) die een stabiele, diepe moleculaire respons (DMR) vertonen. Hoe langer patiënten zijn behandeld met tyrosinekinaseremmers (TKI), en hoe langer de DMR duurt, hoe groter de kans dat patiënten succesvol kunnen stoppen met de TKI. Ongeveer de helft van de patiënten probeert te stoppen en bij ongeveer de helft van hen is dat succesvol.
Naast de behandel- en DMR-duur beïnvloeden ook andere factoren de kans op succes, waaronder de diepte van de moleculaire respons. Een diepere respons bleek echter niet altijd gerelateerd te zijn aan een hogere kans op succesvol stoppen; patiënten met MR4 en MR4,5 hadden een vergelijkbare kans van slagen. “In die studie werd gebruikgemaakt van conventionele kwantitatieve PCR. Bij gebruik van een nauwkeurigere techniek, digitale PCR (dPCR), had de diepte van de moleculaire respons wel een predictieve waarde”, vertelde Camille Kockerols. Elk monster wordt daarbij verdeeld in duizenden nanodruppels, waarna in elke druppel een aparte PCR-reactie plaatsvindt. Per druppel geeft dit een positieve of negatieve uitslag (wel of geen transcript aanwezig), wat resulteert in een nauwkeurige, absolute kwantificatie. Verschillende studies hebben laten zien dat dPCR predictieve waarde heeft voor het bereiken van TFR.
Meta-analyse
Om te zien of dPCR ook kan helpen bij het selecteren van patiënten die vroeg kunnen stoppen met TKI-therapie, voerden Kockerols en collega’s een meta-analyse uit van individuele patiëntgegevens uit vijf verschillende studiecohorten (n=483).1 Alle patiënten hadden CP-CML, waren gestopt met TKI-therapie en er was vooraf een BCR-ABL-bepaling gedaan met dPCR.
Ruim de helft van de patiënten (n=277) bleef in TFR, 205 patiënten ontwikkelden een moleculair recidief. In de TFR-groep waren meer patiënten behandeld met een tweedegeneratie-TKI (19% versus 12%; p=0,041) en was de behandelduur langer (mediaan 7,9 versus 6,7 jaar; p=0,006) dan in de groep met een moleculaire respons. Ook was bij significant meer patiënten de uitslag van de BCR-ABL-dPCR onder de afkapwaarde (81% versus 66%; p<0,001) en kwam het e3a2-BCR-ABL-transcript wat vaker voor. In een multivariate analyse bleken een dPCR-uitslag onder de afkapwaarde en de behandelduur onafhankelijke predictieve factoren te zijn, met hazard ratios van respectievelijk 0,48 (p<0,001) en 0,93 (p=0,032). Bij stratificatie in vier groepen op basis van deze factoren was het percentage moleculaire recidieven na 24 maanden het laagst bij patiënten met een behandelduur van zes jaar of langer en lage dPCR (33%) en het hoogst bij patiënten die minder dan zes jaar zijn behandeld en een hoge dPCR hebben (72%). “Interessant was dat we bij de groep met minder dan zes jaar behandelduur en lage dPCR maar bij 48% een moleculair recidief zien.”
“Deze resultaten bevestigen duidelijk de predictieve waarde van dPCR, onafhankelijk van DMR- en behandelduur. Digitale PCR verdient een rol bij het selecteren van patiënten voor een poging om TFR te bereiken, en kan helpen om patiënten te identificeren die in aanmerking komen voor een poging tot vroege stopzetting van de TKI. Combinatie met andere predictieve factoren kan de voorspelling voor het bereiken van TFR verder verbeteren”, aldus Kockerols.
Referentie
1. Kockerols C, et al. EHA 2022: abstr S157.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Peter Westerweel, internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht
De nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) kregen volop aandacht tijdens het recente EHA2022 Hybrid Congress. Zo lopen er momenteel verschillende studies waarin men de uitkomst onderzoekt van het (tijdelijk) stoppen met een behandeling. Bijvoorbeeld de Nederlands-Italiaanse HOVON-142/SUSTRENIM-studie, waarin men bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde CML de uitkomst bepaalt van nilotinib versus imatinib met een vroege switch naar nilotinib bij het ontbreken van een optimale respons. Een belangrijke studie die als eerste prospectieve, gerandomiseerde studie bij CML (aanhoudende) behandelingsvrije remissie (TFR) als primaire uitkomstmaat heeft. De tweede primaire uitkomstmaat is het aantal patiënten met een diepe moleculaire respons (MR4,5) na 24 maanden. De resultaten van de eerste interimanalyse laten zien dat na 24 maanden nilotinib versus imatinib significant vaker geassocieerd is met een MR4,5, ondanks de vroege switch van imatinib naar nilotinib bij 26,4% van de patiënten behandeld met imatinib.1 Het percentage patiënten met een MR4,5 was 29,4% in de nilotinibarm (n=177) versus 18,0% in de imatinibarm (n=161; p=0,0156). De verwachting is dat het MR4,5-voordeel met nilotinib later ook tot uiting komt in een betere TFR, iets dat deze tweede-generatie-tyrosinekinaseremmer (TKI) in de eerste lijn in een nieuw perspectief zou brengen.
Verder was een interessante bevinding dat patiënten met een lage EUTOS long-term survival (ELTS)-score op baseline de meeste baat hadden bij behandeling met nilotinib. Bij deze patiënten (n=118) had 43% een MR4,5 versus 23% bij laag-risicopatiënten in de imatinibarm (n=95). Bij patiënten met een intermediaire en hoge ELTS-score was dit respectievelijk 7% versus 5% en 2% versus 1%. Verder waren er geen signalen van onverwachte bijwerkingen. Voordat de resultaten van de aanhoudende TFR bekend worden en we de definitieve balans van deze studie kunnen opmaken, zullen we nog een paar jaar geduld moeten hebben. Een voordeel is dat tegen die tijd niet alleen het patent van de eerste-generatie-TKI imatinib, maar ook van tweede-generatie-TKI’s nilotinib en dasatinib is afgelopen en we de beschikking hebben over diverse betaalbaardere behandelingen. De verwachting is dat dit tot een verschuiving zal leiden qua voorgeschreven TKI’s, met name bij laag-risicopatiënten.
Andere interessante resultaten kwamen uit een Nederlandse meta-analyse naar het gebruik van de zeer gevoelige digitale BCR-ABL1-PCR (dPCR) als voorspellende factor van TFR bij individuele patiënten met CML in chronische fase die met een TKI behandeld worden. We weten al uit klinisch onderzoek dat langere behandelperiodes geassocieerd zijn met een betere TFR, maar het blijft een uitdaging om het optimale moment van een behandelstop te bepalen bij individuele patiënten. Uit de resultaten van de meta-analyse blijkt nu dat bij patiënten die relatief kort met een TKI behandeld waren - drie tot zes jaar - én dPCR geen tot zeer weinig BCR-ABL1-transcripten detecteerde, een goede kans hadden op het behoud van een moleculaire remissie na een behandelstop.2 Bij kort behandelde patiënten met een hogere uitslag in de dPCR was deze kans echter beduidend kleiner, wat suggereert dat deze patiënten langer met een TKI behandeld moeten worden.
Samengevat blijkt uit deze studie dat het mogelijk is om aan de hand van dPCR bij individuele patiënten een geschikt stopmoment te kiezen. Natuurlijk is dit niet absoluut en zijn we op zoek naar aanvullende methoden, bijvoorbeeld vanuit de immunologie, om de voorspellende waarde verder te versterken. Verder is het belangrijk om te melden dat, dankzij een implementatieproject ondersteund door ZonMw, het nu mogelijk is om de dPCR in de dagelijkse praktijk te gebruiken. Van patiënten die in aanmerking komen voor een stoppoging kunnen behandelaars in Nederland een monster opsturen naar ons laboratorium in het Erasmus MC en zullen wij verslag uitbrengen van de dPCR-resultaten in combinatie met een stopadvies.
Referenties
1. Pane F, et al. EHA 2022: abstr S156.
2. Kockerols C, et al. EHA 2022: abstr S157.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Peter Westerweel naast bovenstaande studies onder andere ook de DISC-studie waarin men de TFR onderzoekt bij patiënten die in de tweede lijn behandeld werden met dasatinib, na een mislukte eerste behandelstop met imatinib. Daarnaast aandacht voor geüpdatete resultaten van de ASCEMBL-studie. In deze fase 3-studie evalueert men de werkzaamheid en veiligheid van asciminib versus bosutinib bij patiënten met CML na minimaal twee eerdere behandellijnen met een TKI. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts