In de direct vergelijkende ELEVATE-RR-studie tussen acalabrutinib en ibrutinib bij patiënten met chronische lymfatische leukemie bleek acalabrutinib non-inferieur aan ibrutinib. Daarnaast liet prof. dr. Peter Hillmen (Leeds, Verenigd Koninkrijk) in zijn presentatie tijdens de EHA 2021 Virtual zien dat atriumfibrilleren significant minder vaak voorkwam met acalabrutinib versus ibrutinib.1
Ibrutinib was de eerste Bruton’s tyrosinekinase (BTK)-remmer die goedgekeurd werd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL). Het middel gaat echter gepaard met onder andere cardiovasculaire bijwerkingen.2 Deze off-targetbijwerkingen zijn van klinisch belang en kunnen leiden tot het staken van de behandeling. Acalabrutinib is een selectievere BTK-remmer met mogelijk een betere verdraagbaarheid dan ibrutinib. In de ELEVATE-RR-studie zijn de veiligheid en werkzaamheid van acalabrutinib en ibrutinib onderzocht bij patiënten met eerder behandelde CLL met een del(17p) of del(11q).1
Non-inferioriteit voor PFS
“De ELEVATE-RR is de eerste direct vergelijkende studie tussen twee BTK-remmers bij CLL”, zei Peter Hillmen. In deze studie zijn 533 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met acalabrutinib (n=268) of ibrutinib (n=265). De studie was opgezet om non-inferioriteit aan te tonen voor progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat. “De hypothese was dat een meer selectieve BTK-remmer zou resulteren in een vergelijkbare werkzaamheid met mogelijk een beter veiligheidsprofiel.” Wanneer de primaire uitkomstmaat behaald zou worden, werd de superioriteit van acalabrutinib op secundaire uitkomstmaten onderzocht. Dit waren atriumfibrilleren van elke graad, infecties van graad 3 of hoger, transformatie van Richter en algehele overleving (OS). Deze werden hiërarchisch bepaald: bij superioriteit van acalabrutinib op atriumfibrilleren werd gekeken naar infecties, en vervolgens naar transformatie van Richter en tot slot naar OS.
Significant minder atriumfibrilleren
De mediane follow-up was 40,9 maanden. Ten tijde van de data-cut-off werd 46% van de patiënten in de acalabrutinibgroep en 41% van de patiënten in de ibrutinibgroep nog behandeld. De belangrijkste redenen voor het staken van de behandeling waren ziekteprogressie (30,6% versus 25,7% met acalabrutinib versus ibrutinib) en bijwerkingen (respectievelijk 14,9% versus 22,3%).
Hillmen: “De primaire uitkomstmaat van non-inferioriteit wat betreft de PFS werd gehaald. De mediane PFS was 38,4 maanden in beide groepen met een HR van 1,00.” De eerst geteste secundaire uitkomstmaat, atriumfibrilleren van elke graad, kwam significant minder voor met acalabrutinib versus ibrutinib (respectievelijk 9,4% versus 16%; p=0,023). De mediane tijd tot start van deze bijwerking was 29 maanden met acalabrutinib en 16 maanden met ibrutinib. In totaal staakte 17% van de patiënten in de ibrutinibgroep de behandeling wegens deze bijwerking versus 0% in de acalabrutinibgroep.
De resultaten voor de overige secundaire uitkomstmaten bleken vergelijkbaar tussen de twee behandelarmen. De OS was nog niet behaald in beide armen (HR 0,82) met 63 sterfgevallen in de acalabrutinibgroep en 73 in de ibrutinibgroep.
Hoofdpijn en hoesten
De bijwerkingen van elke graad die significant vaker voorkwamen met ibrutinib waren diarree, artralgie, hypertensie, kneuzingen en, zoals al gemeld, atriumfibrilleren. Hoofdpijn en hoesten van elke graad kwamen significant vaker voor met acalabrutinib. Graad 3-bijwerkingen die vaker voorkwamen met ibrutinib versus acalabrutinib waren diarree en hypertensie. Hoofdpijn en vermoeidheid van graad 3 kwamen vaker voor met acalabrutinib.
“De resultaten van de ELAVATE-RR-studie laten zien dat acalabrutinib beter verdragen wordt dan ibrutinib bij patiënten met eerder behandelde CLL, met een vergelijkbare werkzaamheid”, aldus Hillmen.
Referenties
1. Hillmen P, et al. EHA 2021; abstr S145.
2. Dickerson T, et al. Blood 2019;134:1919-28.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Doreen te Raa, internist-hematoloog, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede
In een non-inferioriteitsstudie werd acalabrutinib head-to-head vergeleken met ibrutinib bij recidief/refractair, hoog-risico CLL.1 Acalabrutinib is een selectievere BTK-remmer waardoor het minder (cardiovasculaire) bijwerkingen zou moeten geven. De progressievrije overleving (PFS) was in beide armen gelijk, waarmee de uitkomst van non-inferioriteit werd behaald. Met ibrutinib zag men wat meer diarree, artralgieën en hypertensie in vergelijking met acalabrutinib, dit betrof allemaal graad 1/2-toxiciteit. Acalabrutinib gaf minder vaak atriumfibrilleren dan ibrutinib (elke graad: 9% versus 15,6%; graad 3 of hoger ongeveer 4% in beide groepen), maar dit is nog steeds vaker dan bijvoorbeeld met chemotherapie. Bij patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis en keuze uit verschillende middelen met gelijke effectiviteit zou mijn voorkeur dan ook uitgaan naar chemo-immunotherapie of een op venetoclax gebaseerde therapie, en niet een van de BTK-remmers. Bloedingen kwamen vaker voor in de ibrutinibarm (elke graad: 51% versus 38% in de acalabrutinibarm). Dit waren geen bloedingen van graad 3 of hoger, waarschijnlijk waren het vooral hematomen. Al met al heeft acalabrutinib dus een net iets beter toxiciteitsprofiel dan ibrutinib.
Interessant waren de interimresultaten van een gerandomiseerde fase 3-studie met zanubrutinib.2 Dit middel bindt specifieker aan BTK en remt het effectiever dan andere BTK-remmers. Patiënten met recidief CLL werden gerandomiseerd tussen zanubrutinib of ibrutinib, gegeven tot aan progressie. Met ongeveer vijftien maanden is de follow-up nog kort, maar er was een significant PFS-voordeel met zanubrutinib ten opzichte van ibrutinib. De toxiciteit was ook iets gunstiger; zanubrutinib gaf minder diarree en artralgieën, en ook opvallend minder atriumfibrilleren (2,5% versus 10% in de ibrutinibarm). Meerdere fase 3-studies en langere follow-up van deze studie zijn nodig, maar dit is een veelbelovend medicijn.
In een studie bij oudere, niet fitte CLL-patiënten werd gekeken naar de combinatie van venetoclax met ibrutinib (I+V) in vergelijking met chloorambucil met obinutuzumab (Clb+O).3 Het idee is dat deze combinatie synergistisch werkt. De PFS was met I+V vele malen beter dan met Clb+O. Klinisch belangrijk is ook de tijd tot de volgende behandeling. Na dertig maanden is in de I+V-arm maar een paar procent van de patiënten begonnen met een nieuwe therapielijn, in de Clb+O-arm was dit ongeveer 30%. In de Clb+O-arm kwamen meer neutropenieën en trombopenieën voor (graad 3 of hoger), maar in de I+V-arm kwamen meer infecties voor (graad 3 of hoger), en meer diarree, hypertensie en atriumfibrilleren. Het lijkt dus een regime dat gepaard gaat met wat meer toxiciteit, met name bij de oudere, niet fitte groep patiënten. In de I+V-arm stopten meer mensen met de behandeling vanwege bijwerkingen (10,4% versus 1,9%) en overleden meer mensen tijdens de behandeling (zeven versus twee). Dit behoeft verder onderzoek, en voorlopig hebben deze resultaten nog geen consequenties voor de klinische praktijk.
Referenties
1. Hillmen P, et al. EHA 2021; abstr S145.
2. Hillmen P, et al. EHA 2021; abstr LB1900.
3. Kater A, et al. EHA 2021; abstr LB1902.
In een podcast bespreekt dr. Doreen te Raa ook de resultaten met ibrutinib + venetoclax bij jongere patiënten, en de resultaten na vier jaar follow-up van de fase 3-CLL14- en ELEVATE-TN-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
In een video-interview belicht prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) de resultaten van de GLOW-studie met ibrutinib + venetoclax in de eerste lijn bij oudere CLL-patiënten. Deze video is te bekijken op oncologie.nu.