Behandeling met een combinatie van venetoclax en gilteritinib resulteerde in een hoog responspercentage bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire, FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie. Dr. Jessica Altman (Chicago, Verenigde Staten) presenteerde een update van een fase 1b-studie met deze combinatie tijdens EHA 2021 Virtual.1
De overleving van patiënten met FLT3-gemuteerde, recidief/refractaire acute myeloïde leukemie (R/R AML) is verbeterd sinds de recente introductie van de FLT3-tyrosinekinaseremmer (TKI) gilteritinib, maar recidieven komen nog steeds vaak voor. Combinatie van een FLT3-TKI met de BCL2-remmer venetoclax resulteerde in synthetische letaliteit in preklinische studies. In een fase 1b-studie evalueerden Jessica Altman en collega’s de veiligheid en effectiviteit van venetoclax in combinatie met gilteritinib bij patiënten met R/R AML en FLT3-mutaties.
In totaal werden tot nu toe 56 patiënten met een FLT3-mutatie behandeld met de combinatie (venetoclax 400 mg + gilteritinib 80 mg of 120 mg). De primaire uitkomstmaat was de gemodificeerde, samengestelde complete respons (mCRc), bestaande uit complete respons (CR) + CR met incompleet herstel van bloedplaatjes (CRp) + gemodificeerde CR met incompleet herstel van neutrofielen (CRi) + morfologische leukemievrije status (MLFS). De onderzoekers kozen hiervoor om vergelijkingen te kunnen maken met de fase 3-ADMIRAL-studie met gilteritinibmonotherapie.2
Bijwerkingen goed te managen
Ruim een derde van de patiënten was behandeld met drie of meer eerdere therapielijnen, en ruim 60% was voorafgaand aan de studie behandeld met een FLT3-TKI. Alle patiënten kregen te maken met bijwerkingen, waarvan de meeste gerelateerd konden worden aan venetoclax of gilteritinib. “Dat is niet onverwacht voor een studie bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met R/R AML”, aldus Altman. Cytopenie van graad 3 of hoger kwam voor bij 78,6% van de patiënten, tumorlysissyndroom trad op bij één patiënt. De bijwerkingen waren goed te managen, en leidden vaker tot onderbreking van de behandeling (ongeveer 50% voor beide middelen) dan tot dosisreductie of stopzetten van de behandeling (7,1%-12,5%). De mortaliteit na dertig en zestig dagen was respectievelijk 0% en 10,9%.
Hoog responspercentage
“De mCRc was 76,4% voor alle FLT3-gemuteerde patiënten, en dit bleef behouden bij patiënten die eerder waren behandeld met een FLT3-TKI (mCRc 80%). In de ADMIRAL-studie was de CRc met gilteritinibmonotherapie 54% (met dezelfde responsparameters)”, vertelde Altman. “De combinatie CR+CRp+CRi was 40%, en de mediane duur tot mCRc was minder dan een maand (0,9 maanden).” De algehele overleving was 10,9 maanden voor de gehele groep, en 9,6 maanden voor de patiënten die eerder waren behandeld met een FLT3-TKI. Van de patiënten met een FLT3-ITD-mutatie die mCRc bereikten vertoonde 60,6% een moleculaire respons (<10-2 FLT3-ITD-allelen), en tot nu toe bereikte 21,2% een diepe moleculaire respons (<10-4). Data worden nog steeds verzameld en Altman wees erop dat verdere verdieping van de responsen mogelijk is.
“De hoge mCRc van 76,4% die gezien werd met de combinatie venetoclax + gilteritinib suggereert dat hogere antileukemische activiteit bereikt kan worden met de combinatie dan met gilteritinib alleen bij de behandeling van patiënten met FLT3-gemuteerde R/R AML. Deze resultaten tonen het belang aan van verdere studie naar deze combinatie.”
Referenties
1. Altman JK, et al. EHA 2021; abstr S135.
2. Perl AE, et al. N Engl J Med 2019;381:1728-40.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en een TP53-mutatie vormen een groep met een slechte prognose. Een vraag die vaak terugkomt in de kliniek is of we deze patiënten überhaupt intensief moeten behandelen en moeten consolideren met een allogene stamceltransplantatie, wetende dat de overall uitkomsten zo slecht zijn.
In de studie van de European Society for Blood and Marrow Transplantation werd retrospectief gekeken naar de uitkomsten van bijna 180 patiënten met AML en een TP53-mutatie die allogeen getransplanteerd zijn in verschillende centra in Europa.1 Een deel van hen bleek het toch relatief goed te doen. Een belangrijke vinding, niet volledig nieuw maar hier duidelijk gezien in een grote serie patiënten, was dat het uitmaakt in welke context de TP53-mutatie voorkomt. Met name de cytogenetica blijkt van belang: patiënten met een deletie van chromosoom 17p en/of een complex karyotype deden het heel slecht. Maar bij afwezigheid van die factoren hadden deze patiënten niet eens zulke slechte uitkomsten, na twee jaar was nog ongeveer 60% van hen in leven. Deze retrospectieve studie kent zijn beperkingen, waaronder een beperkte follow-up, maar de resultaten laten zien dat we zeker niet kunnen zeggen dat patiënten met een TP53-mutatie absoluut geen baat kunnen hebben van allogene stamceltransplantatie. Ondertussen blijft het van belang voor deze patiëntengroep op zoek te gaan naar betere behandelmodaliteiten. Daarbij lijken andere vormen van immunotherapie, zoals anti-CD47 (magrolimab), veelbelovend.
Monotherapie met doelgerichte middelen geeft vaak beperkte responspercentages en responsduur. Daarom zijn combinaties een terugkerend thema. Een interessante studie, die ook al op de ASH Annual Meeting werd gepresenteerd, is een fase 1b-studie bij recidief/refractair AML met een FLT3-mutatie, waarbij venetoclax wordt gecombineerd met de FLT3-tyrosinekinaseremmer gilteritinib.2 Dit is in het verlengde van de ADMIRAL-studie, waarin gilteritinib als monotherapie een voordeel liet zien ten opzichte van standaardtherapie bij deze groep patiënten.3 De fase 1b-studie is een kleine studie, maar de gepresenteerde resultaten van ongeveer veertig patiënten laten zien dat de responspercentages ruim twee keer hoger lagen dan in de ADMIRAL-studie. Ook de responsduur was ongeveer verdubbeld. De verbetering van de algehele overleving viel mee, die was ongeveer tien maanden vergeleken met ongeveer negen maanden in de ADMIRAL-studie. Van venetoclax is bekend dat het behoorlijk diepe neutropenieën geeft, en ook in deze studie werd neutropenie van graad 3 of hoger gezien bij 80% van de patiënten. De combinatie is dus effectiever dan monotherapie met gilteritinib, maar dit ging wel gepaard met extra toxiciteit.
Referenties
1. Loke J, et al. EHA 2021; abstr S232.
2. Altman JK, et al. EHA 2021; abstr S135.
3. Perl AE, et al. N Engl J Med 2019;381:1728-40.
In een podcast bespreekt dr. Bas Wouters ook de resultaten met andere FLT3-remmers in combinatie met venetoclax, een aantal studies met IDH-remmers, en een initiatief om detectie van minimale restziekte op basis van next generation sequencing te standaardiseren. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts