De op BCMA gerichte CAR-T-celtherapie ciltacabtagene autoleucel resulteerde in een algeheel responspercentage van 95% bij patiënten met multipel myeloom die progressie vertoonden na één tot drie eerdere therapielijnen en refractair waren voor lenalidomide.1 Dat blijkt uit de eerste resultaten van de fase 2-CARTITUDE-2-studie, die dr. Mounzer Agha (Pittsburgh, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de EHA 2021 Virtual.
Patiënten met multipel myeloom (MM) die progressie vertonen na één of meer therapielijnen en refractair zijn voor lenalidomide of proteasoomremmers, hebben een unmet need voor nieuwe en duurzame behandelopties. Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), een CAR-T-celtherapie met twee BCMA-bindende domeinen, vertoonde veelbelovende activiteit bij zeer uitgebreid voorbehandelde en dubbelrefractaire patiënten met MM in de CARTITUDE-1-studie.2 In de multicohort fase 2-CARTITUDE-2-studie wordt cilta-cel geëvalueerd in vroegere settings. Tijdens EHA 2021 Virtual presenteerde Mounzer Agha de eerste resultaten van twintig patiënten in cohort A van deze studie, die progressie vertoonden na één tot drie therapielijnen en refractair zijn voor lenalidomide.1 De mediane follow-up was 5,8 maanden.
Indrukwekkende respons
Hoewel het om vroegere settings ging, waren ook deze patiënten uitgebreid voorbehandeld: alle patiënten waren blootgesteld aan een proteasoomremmer, immuunmodulerend middel (IMiD) en dexamethason, 95% aan alkylerende middelen en 65% aan daratumumab, en 85% had een autologe stamceltransplantatie gekregen. Alle patiënten waren refractair voor lenalidomide, 95% was refractair voor de laatste therapielijn en 40% was triple-class-refractair. “Desondanks was het algehele responspercentage (ORR) een indrukwekkende 95%, met 75% complete remissies en 45% stringente complete remissies”, meldde Agha. De mediane tijd tot respons was één maand, en de mediane tijd tot complete remissie of beter was 1,9 maanden. Alle patiënten (n=4) die evalueerbaar waren voor minimale restziekte (MRD) met next generation sequencing waren MRD-negatief (<10-5) ten tijde van de data-cut-off. De responsen werden dieper met de tijd, en geen van de patiënten vertoonde progressie.
“Het veiligheidsprofiel was goed te managen”, aldus Agha. Hematologische bijwerkingen van graad 3/4 kwamen vaak voor, waaronder neutropenie (90%), lymfopenie (55%) en trombocytopenie (35%). Deze bijwerkingen waren na zestig dagen grotendeels opgelost. Cytokinereleasesyndroom (CRS), een bekende bijwerking van CAR-T-celtherapie, werd gezien bij 85% van de patiënten, meestal graad 1 of 2. Bijna alle patiënten (94%) waren hersteld van CRS ten tijde van de data-cut-off. Drie patiënten (15%) kregen te maken met neurotoxiciteit, allemaal graad 1 of 2, en met een mediane duur van twee dagen. Eén patiënt overleed helaas als gevolg van COVID-19. Geen van de patiënten kreeg te maken met motorische of neurocognitieve behandelingsgerelateerde bijwerkingen, mede doordat de patiëntmanagementstrategie werd aangepast bij aanwezigheid van twee of meer risicofactoren hiervoor.
Agha: “Cilta-cel wordt momenteel geëvalueerd in de fase 3-CARTITUDE-4 studie bij patiënten met één tot drie eerdere therapielijnen versus daratumumab-pomalidomide-dexamethason (D-Pd) of pomalidomide-bortezomib-dexamethason (PVd).”
Referenties
1. Agha M, et al. EHA 2021; abstr S190.
2. Madduri D, et al. ASH 2020; abstr 177.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de fase 3-MAIA-studie wordt daratumumab in combinatie met lenalidomide en dexamethason (D-Rd) vergeleken met lenalidomide en dexamethason alleen (Rd) in de eerste lijn.1 Voor het eerst werd nu een overlevingsvoordeel aangetoond: na vijf jaar was er bijna 15% verschil (66% in de D-Rd-arm versus 53% in de Rd-arm). In de Rd-arm kreeg 46% van de patiënten daratumumab in de tweede opvolgende lijn. Dit is veel hoger dan de 8% patiënten die met daratumumab werd behandeld in opvolgende lijnen in de ALCYONE-studie in de VMP-arm. Dit reflecteert steeds meer de huidige realiteit waarin daratumumab een belangrijk onderdeel van de behandeling is. Belangrijk om te noemen is ook dat de update laat zien dat de mediane progressievrije overleving (PFS) in de D-Rd-arm nu al meer dan zestig maanden is, hetgeen, hoewel niet direct vergeleken, veel hoger is dan de 34 maanden in de ALCYONE-studie waarin daratumumab werd gecombineerd met VMP.
In een update van de CASSIOPEIA-studie, in de eerste lijn bij jongere patiënten, werden voor het eerst de resultaten gepresenteerd van de onderhoudsbehandeling met daratumumab.2 Het schema van deze studie was eerst inductietherapie met ofwel bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd), ofwel daratumumab in combinatie met VTd (D-VTd), gevolgd door hoge dosis melfalan en consolidatietherapie met (D)-VTd. Vervolgens vond een tweede randomisatie plaats tussen onderhoudstherapie met daratumumab, ofwel geen onderhoudsbehandeling. Onderhoudsbehandeling met daratumumab toonde een verbetering van de PFS. Na twee jaar was nog 85% van de patiënten in de daratumumabarm progressievrij, tegenover 75% in de arm zonder onderhoudsbehandeling (HR 0,53). Dit voordeel werd ook gezien bij hoog-risicopatiënten. Een geplande analyse toonde dat het voordeel alleen aantoonbaar was bij die patiënten die inductietherapie hadden gekregen met VTd, dus niet bij de patiënten die D-VTd hadden gekregen. Dit impliceert dat na inductietherapie met D-VTd onderhoudstherapie met daratumumab niet nodig is. Het nadeel van deze studie is dat in de controlearm geen standaard onderhoudstherapie met lenalidomide werd gegeven, omdat dat tijdens de ontwikkeling van de studie nog niet geregistreerd was. Wat de waarde is van de combinatie van daratumumab met lenalidomide als onderhoudstherapie wordt momenteel onderzocht.
CARTITUDE-1 was een studie met CAR-T-cellen gericht tegen BCMA bij zeer uitgebreid voorbehandelde patiënten, en liet zeer hoge (complete) responspercentages zien. Op de ASCO Annual Meeting werd getoond dat de mediane duur van de respons 21 maanden is en de verwachte mediane PFS zelfs nog langer.3 De CARTITUDE-2-studie evalueerde deze therapie in een veel vroeger stadium, na één tot drie lijnen therapie.4 Het algehele responspercentage was 95%, met 75% complete respons. Bij een korte follow-up van zes maanden was nog geen progressie waargenomen. Er werd geen ernstige neurologische toxiciteit beschreven, en er was geen late toxiciteit zoals die gezien werd in CARTITUDE-1. Mogelijk is de neurologische toxiciteit bij deze patiënten zeer beperkt doordat de tumorlast veel lager is. De CARTITUDE-4-studie waarin gerandomiseerd wordt tussen CAR-T-celtherapie en daratumumab-pomalidomide-dexamethason of pomalidomide-bortezomib-dexamethason is gestart.
Referenties
1. Facon T, et al. EHA 2021; abstr LB1901.
2. Moreau P, et al. EHA 2021; abstr S180.
3. Usmani SZ, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 8005.
4. Agha M, et al. EHA 2021; abstr S190.
In een podcast bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast deze presentaties ook de resultaten van studies met ultrahoog-risicopatiënten, talquetamab, isatuximab en iberdomide. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts