Volgens de eerste geplande interimanalyse van de ALPINE-studie is de nieuwe BTK-remmer zanubrutinib in verschillende opzichten superieur aan ibrutinib bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire chronische lymfatische leukemie/kleincellig lymfocytair lymfoom. Prof. dr. Peter Hillmen (Leeds, Verenigd Koninkrijk) presenteerde de data die tot deze conclusie leidden tijdens het Presidential Symposium van EHA 2021 Virtual.1
Zanubrutinib is een nieuwe irreversibele remmer van Bruton’s tyrosinekinase (BTK) die met hoge specificiteit bindt aan BTK. De hypothese voor de ALPINE-studie is dat zanubrutinib dankzij de hoge BTK-specificiteit minder off-targettoxiciteit via TEC- of EGFR-kinasen induceert dan ibrutinib en dat het completer en langduriger BTK bindt. Dit zou tot betere klinische uitkomsten met zanubrutinib kunnen leiden.
ALPINE-studie
In de internationale fase 3-ALPINE-studie wordt zanubrutinib (160 mg tweemaal daags) vergeleken met ibrutinib (420 mg eenmaal daags), de BTK-remmer die als huidige standaardbehandeling geldt voor chronische lymfatische leukemie/kleincellig lymfocytair lymfoom (CLL/SLL). Het doseringsschema van zanubrutinib zorgt ervoor dat de plasmaconcentratie het hele etmaal ruim boven de IC50 voor BTK-remming (0,5nM) blijft. Met ibrutinib 420 mg eenmaal daags blijft de plasmaconcentratie slechts enkele uren na toediening boven de IC50 van dit middel (1,5 nM).
De studie is opgezet volgens een non-inferiority-ontwerp met het objectieve responspercentage (ORR) als primaire uitkomstmaat.
Significant hoger responspercentage
De nu gepresenteerde resultaten zijn die van een geplande interimanalyse uitgevoerd ongeveer twaalf maanden nadat 415 van de in totaal 652 patiënten waren gerandomiseerd. Na een mediane follow-up van vijftien maanden was de ORR (door onderzoekers bepaald) significant hoger in de zanubrutinibgroep: 78,3% versus 62,5% (p=0,0006). Ook in de subgroepen met de del(11q)- en de del(17p)-mutatie was de ORR hoger met zanubrutinib dan met ibrutinib (respectievelijk 83,6% versus 69,1% en 83,3% versus 53,8%). De progressievrije overleving (PFS) was significant beter met zanubrutinib (HR 0,40; p=0,0007). Het percentage progressievrije patiënten na twaalf maanden bedroeg 94,9% met zanubrutinib versus 84,0% met ibrutinib en de algehele overleving 97,0% versus 92,7%.
Minder atriumfibrilleren
Atriumfibrilleren is een van de meest voorkomende cardiovasculaire bijwerkingen van BTK-remmers. Daarom was atriumfibrilleren een vooraf gespecificeerde veiligheidsuitkomstmaat. De incidentie van atriumfibrilleren was in de huidige interimanalyse significant lager in de zanubrutinibgroep: 2,5% versus 10,1% (p=0,0014). Ook belangrijke bloedingen (2,9% versus 3,9%) en bijwerkingen leidend tot afbreken van de behandeling (7,8% versus 13,0%) of overlijden (3,9% versus 5,8%) traden minder vaak op met zanubrutinib. Neutropenie kwam vaker voor in samenhang met zanubrutinib (28,4% versus 21,7%) maar infecties van graad 3 of hoger minder vaak (12,7% versus 17,9%).
Klinische vertaling van BTK-specificiteit
Volgens Peter Hillmen tonen de huidige resultaten dat selectieve remming van BTK en een vollediger en langduriger bezetting van het doelwit BTK zich vertalen in betere klinische uitkomsten bij recidief of refractair CLL/SLL, zowel op het vlak van de werkzaamheid als de veiligheid. Op de vraag tijdens de persconferentie of Hillmen denkt dat zanubrutinib op termijn ibrutinib gaat vervangen als eerste keuze bij CLL/SLL was zijn antwoord dat de follow-up voor PFS in de ALPINE-studie nog te kort is om een definitieve uitspraak te kunnen doen. Wel ziet hij de mindere off-target(cardio)toxiciteit van zanubrutinib als een belangrijk voordeel.
Referentie
1. Hillmen P, et al. EHA 2021 Virtual; abstr LB1900.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Doreen te Raa, internist-hematoloog, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede
In een non-inferioriteitsstudie werd acalabrutinib head-to-head vergeleken met ibrutinib bij recidief/refractair, hoog-risico CLL.1 Acalabrutinib is een selectievere BTK-remmer waardoor het minder (cardiovasculaire) bijwerkingen zou moeten geven. De progressievrije overleving (PFS) was in beide armen gelijk, waarmee de uitkomst van non-inferioriteit werd behaald. Met ibrutinib zag men wat meer diarree, artralgieën en hypertensie in vergelijking met acalabrutinib, dit betrof allemaal graad 1/2-toxiciteit. Acalabrutinib gaf minder vaak atriumfibrilleren dan ibrutinib (elke graad: 9% versus 15,6%; graad 3 of hoger ongeveer 4% in beide groepen), maar dit is nog steeds vaker dan bijvoorbeeld met chemotherapie. Bij patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis en keuze uit verschillende middelen met gelijke effectiviteit zou mijn voorkeur dan ook uitgaan naar chemo-immunotherapie of een op venetoclax gebaseerde therapie, en niet een van de BTK-remmers. Bloedingen kwamen vaker voor in de ibrutinibarm (elke graad: 51% versus 38% in de acalabrutinibarm). Dit waren geen bloedingen van graad 3 of hoger, waarschijnlijk waren het vooral hematomen. Al met al heeft acalabrutinib dus een net iets beter toxiciteitsprofiel dan ibrutinib.
Interessant waren de interimresultaten van een gerandomiseerde fase 3-studie met zanubrutinib.2 Dit middel bindt specifieker aan BTK en remt het effectiever dan andere BTK-remmers. Patiënten met recidief CLL werden gerandomiseerd tussen zanubrutinib of ibrutinib, gegeven tot aan progressie. Met ongeveer vijftien maanden is de follow-up nog kort, maar er was een significant PFS-voordeel met zanubrutinib ten opzichte van ibrutinib. De toxiciteit was ook iets gunstiger; zanubrutinib gaf minder diarree en artralgieën, en ook opvallend minder atriumfibrilleren (2,5% versus 10% in de ibrutinibarm). Meerdere fase 3-studies en langere follow-up van deze studie zijn nodig, maar dit is een veelbelovend medicijn.
In een studie bij oudere, niet fitte CLL-patiënten werd gekeken naar de combinatie van venetoclax met ibrutinib (I+V) in vergelijking met chloorambucil met obinutuzumab (Clb+O).3 Het idee is dat deze combinatie synergistisch werkt. De PFS was met I+V vele malen beter dan met Clb+O. Klinisch belangrijk is ook de tijd tot de volgende behandeling. Na dertig maanden is in de I+V-arm maar een paar procent van de patiënten begonnen met een nieuwe therapielijn, in de Clb+O-arm was dit ongeveer 30%. In de Clb+O-arm kwamen meer neutropenieën en trombopenieën voor (graad 3 of hoger), maar in de I+V-arm kwamen meer infecties voor (graad 3 of hoger), en meer diarree, hypertensie en atriumfibrilleren. Het lijkt dus een regime dat gepaard gaat met wat meer toxiciteit, met name bij de oudere, niet fitte groep patiënten. In de I+V-arm stopten meer mensen met de behandeling vanwege bijwerkingen (10,4% versus 1,9%) en overleden meer mensen tijdens de behandeling (zeven versus twee). Dit behoeft verder onderzoek, en voorlopig hebben deze resultaten nog geen consequenties voor de klinische praktijk.
Referenties
1. Hillmen P, et al. EHA 2021; abstr S145.
2. Hillmen P, et al. EHA 2021; abstr LB1900.
3. Kater A, et al. EHA 2021; abstr LB1902.
In een podcast bespreekt dr. Doreen te Raa ook de resultaten met ibrutinib + venetoclax bij jongere patiënten, en de resultaten na vier jaar follow-up van de fase 3-CLL14- en ELEVATE-TN-studies. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
In een video-interview belicht prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) de resultaten van de GLOW-studie met ibrutinib + venetoclax in de eerste lijn bij oudere CLL-patiënten. Deze video is te bekijken op oncologie.nu.