Patiënten met TP53-gemuteerde acute myeloïde leukemie en daarnaast een 17p-afwijking of complex karyotype hebben beduidend slechtere uitkomsten na allogene stamceltransplantatie dan patiënten zonder die extra afwijkingen, blijkt uit resultaten die dr. Justin Loke (Birmingham, Verenigd Koninkrijk) presenteerde tijdens EHA 2021 Virtual.1 Dit kan helpen bij het identificeren van patiënten die baat hebben bij een allogene stamceltransplantatie.
Bij acute myeloïde leukemie (AML) zijn TP53-mutaties geassocieerd met een slechte prognose, zelfs na allogene stamceltransplantatie (ASCT). Daarom is er twijfel over het voordeel van ASCT voor deze patiënten. De Acute Leukaemia Working Party van de European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) analyseerde de uitkomsten na transplantatie van patiënten met AML in eerste complete remissie (CR1) met intermediaire of ongunstige cytogenetische afwijkingen, die getransplanteerd werden tussen 2015 en 2019, en van wie de TP53-mutatiestatus gerapporteerd was in de EBMT-registratie.
De onderzoekers identificeerden 179 patiënten met, en 601 patiënten zonder TP53-mutatie. De patiënten met TP53-mutatie waren iets ouder (mediaan 60,2 versus 57,6 jaar) en hadden wat vaker secundaire AML (19% versus 12,8%). “Het meest opvallende in de TP53-gemuteerde groep was een toename van ongunstige cytogenetische kenmerken, zoals afwijkingen in chromosoom 17p, 5q, deletie van chromosoom 7, andere monosomieën en complex karyotype”, merkte Justin Loke op.
Ongunstige factoren
Patiënten met een TP53-mutatie hadden twee jaar na transplantatie een significant lagere algehele overleving (OS; 35,1% versus 64%; p=0,001) en hogere cumulatieve incidentie van recidieven (CIR; 55% versus 25,2%) ten opzichte van patiënten zonder TP53-mutatie. In een multivariate analyse bleef TP53-mutatie een onafhankelijke ongunstige prognostische factor.
Vervolgens keken de onderzoekers welke andere factoren van invloed zijn op de uitkomsten van TP53-gemuteerde patiënten. Afwijkingen in chromosoom 17p en complex karyotype bleken onafhankelijke ongunstige factoren te zijn. Loke: “Bij TP53-gemuteerde patiënten met een 17p-afwijking of complex karyotype was de tweejaars-OS 24,6%, terwijl TP53-gemuteerde patiënten zonder deze afwijkingen veel gunstigere vooruitzichten hadden met een tweejaars-OS van 65,2%.” Volgens Loke komt dit door verschillen in het aantal recidieven: met 17p-afwijking of complex karyotype was de tweejaars-CIR 64,5%, terwijl dit zonder deze afwijkingen naast een TP53-mutatie 27,5% was.
“Dit was de grootste analyse van transplantatie-uitkomsten bij patiënten met TP53-gemuteerde AML. We laten zien dat het ongunstige prognostische effect van TP53-mutaties alleen evident is bij patiënten die tegelijkertijd ook 17p-afwijkingen of complex karyotype hebben. Toch bereikt ook binnen deze groep een aanzienlijk deel van de patiënten langetermijnoverleving. Maar het risico op recidieven na transplantatie is hoog in deze subgroep, en er zouden strategieën moeten worden ontwikkeld om dit risico te verlagen voor patiënten met TP53-gemuteerde AML”, aldus Loke.
Referentie
1. Loke J, et al. EHA 2021; abstr S232.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en een TP53-mutatie vormen een groep met een slechte prognose. Een vraag die vaak terugkomt in de kliniek is of we deze patiënten überhaupt intensief moeten behandelen en moeten consolideren met een allogene stamceltransplantatie, wetende dat de overall uitkomsten zo slecht zijn.
In de studie van de European Society for Blood and Marrow Transplantation werd retrospectief gekeken naar de uitkomsten van bijna 180 patiënten met AML en een TP53-mutatie die allogeen getransplanteerd zijn in verschillende centra in Europa.1 Een deel van hen bleek het toch relatief goed te doen. Een belangrijke vinding, niet volledig nieuw maar hier duidelijk gezien in een grote serie patiënten, was dat het uitmaakt in welke context de TP53-mutatie voorkomt. Met name de cytogenetica blijkt van belang: patiënten met een deletie van chromosoom 17p en/of een complex karyotype deden het heel slecht. Maar bij afwezigheid van die factoren hadden deze patiënten niet eens zulke slechte uitkomsten, na twee jaar was nog ongeveer 60% van hen in leven. Deze retrospectieve studie kent zijn beperkingen, waaronder een beperkte follow-up, maar de resultaten laten zien dat we zeker niet kunnen zeggen dat patiënten met een TP53-mutatie absoluut geen baat kunnen hebben van allogene stamceltransplantatie. Ondertussen blijft het van belang voor deze patiëntengroep op zoek te gaan naar betere behandelmodaliteiten. Daarbij lijken andere vormen van immunotherapie, zoals anti-CD47 (magrolimab), veelbelovend.
Monotherapie met doelgerichte middelen geeft vaak beperkte responspercentages en responsduur. Daarom zijn combinaties een terugkerend thema. Een interessante studie, die ook al op de ASH Annual Meeting werd gepresenteerd, is een fase 1b-studie bij recidief/refractair AML met een FLT3-mutatie, waarbij venetoclax wordt gecombineerd met de FLT3-tyrosinekinaseremmer gilteritinib.2 Dit is in het verlengde van de ADMIRAL-studie, waarin gilteritinib als monotherapie een voordeel liet zien ten opzichte van standaardtherapie bij deze groep patiënten.3 De fase 1b-studie is een kleine studie, maar de gepresenteerde resultaten van ongeveer veertig patiënten laten zien dat de responspercentages ruim twee keer hoger lagen dan in de ADMIRAL-studie. Ook de responsduur was ongeveer verdubbeld. De verbetering van de algehele overleving viel mee, die was ongeveer tien maanden vergeleken met ongeveer negen maanden in de ADMIRAL-studie. Van venetoclax is bekend dat het behoorlijk diepe neutropenieën geeft, en ook in deze studie werd neutropenie van graad 3 of hoger gezien bij 80% van de patiënten. De combinatie is dus effectiever dan monotherapie met gilteritinib, maar dit ging wel gepaard met extra toxiciteit.
Referenties
1. Loke J, et al. EHA 2021; abstr S232.
2. Altman JK, et al. EHA 2021; abstr S135.
3. Perl AE, et al. N Engl J Med 2019;381:1728-40.
In een podcast bespreekt dr. Bas Wouters ook de resultaten met andere FLT3-remmers in combinatie met venetoclax, een aantal studies met IDH-remmers, en een initiatief om detectie van minimale restziekte op basis van next generation sequencing te standaardiseren. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts