Ook van een studie met een negatieve uitkomst kan men veel leren, meent prof. dr. Michel van den Heuvel, longarts in het Radboudumc te Nijmegen, één van de vele onderzoekers die meewerkten aan de internationale open label fase 3-studie naar het effect van eerstelijnsnivolumab versus platinabevattende chemotherapie bij patiënten met PD-L1-positief stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De resultaten van deze CheckMate 026-studie werden onlangs gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. “Het laat zien dat we met immunotherapie stap voor stap vooruitgang boeken.”
Het was al bekend: de CheckMate 026-studie laat geen voordeel zien van de PD-1-remmer nivolumab in vergelijking met de standaardbehandeling van platinumderivaatbevattende chemotherapie (platinum/pemetrexed, platinum/gemcitabine of carboplatine/paclitaxel) in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde NSCLC. De onlangs gepubliceerde eindresultaten laten een mediane progressievrije overleving (PFS) zien van 4,2 maanden voor nivolumab en 5,9 maanden voor chemotherapie (HR 1,15; 95% BI 0,91-1,45) bij 423 patiënten met een PD-L1-positiviteit van minimaal 5% van de tumorcelen (zoals vastgesteld met antilichamen van clone 28-8).1 De getallen voor algehele overleving (OS) zijn respectievelijk 14,4 en 13,2 maanden (HR 1,02; 95% BI 0,80-1,3). Wel had nivolumab een aanmerkelijk gunstiger veiligheidsprofiel: ernstige (graad 3 of 4) bijwerkingen werden gezien bij 17,6% van de patiënten, na chemotherapie was dat percentage 50,6%.
In twee eerdere fase 3-studies (CheckMate 017 en 057) had nivolumab bij patiënten met uitgezaaide NSCLC die niet meer reageerden op platinumderivaatbevattende chemotherapie een significant langere OS laten zien dan docetaxel.
De KEYNOTE-024 fase 3-studie vergeleek bij patiënten met gevorderde en sterk PD-L1-positieve (>50%) NSCLC eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab (eveneens een PD-1-remmer) met eenzelfde chemotherapieregime als CheckMate 026.2 In deze studie was de PFS 10,3 maanden voor pembrolizumab en 6,0 maanden voor chemotherapie (HR 0,50; 95% BI 0,37-0,68).
Niet gestratificeerd voor hoge PD-L1-expressie
Dat de CheckMate 026-registratiestudie het primaire eindpunt niet heeft gehaald heeft volgens Michel van den Heuvel alles te maken met toeval. “Zodra men een studie uitvoert is de vooraf vastgestelde grens tussen effectief en niet-effectief bepalend voor de kans dat de uitkomst onbedoeld negatief wordt vanwege relevante factoren die je niet in de studieopzet hebt geïdentificeerd. De laatste tijd zijn er met dit type immunologische checkpointremmers vele studies uitgevoerd en gezien de complexiteit van de achterliggende biologie is het niet zo vreemd dat het schudden van de kaarten ook wel eens ongunstig kan uitpakken.”
Van den Heuvel, onlangs tot hoogleraar Longoncologie benoemd aan het Radboudumc, participeerde in de in 2014 gestarte CheckMate 026-studie vanuit het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam. Verder deed vanuit Nederland ook het UMC Groningen aan de studie mee. “Ongeveer de helft van onze NSCLC-patiënten kwam voor de studie in aanmerking, dus de inclusie ging razendsnel. Er waren bij ons vrij veel patiënten die op nivolumab reageerden en er zijn er die nog steeds geen recidief hebben. Zoiets zou een aantal jaar geleden voor deze patiënten ondenkbaar zijn geweest. Het middel werkt dus bij een selecte patiëntengroep bijzonder goed. Een belangrijke factor is het expressieniveau van het eiwit PD-L1: als die voldoende hoog is, is ook de responskans navenant hoog. Bij een PD-L1-positiviteit van 50% is de responskans ongeveer 45%. Bij 1% positiviteit is dat 18% en bij PD-L1-negatieve NSCLC heeft nog altijd 8% van de patiënten baat bij de immunotherapie. Maar het is een ongelukkig gegeven dat de patiënten met een hoge PD-L1-expressie zwaar ondervertegenwoordigd bleken in de immunotherapiearm van de studie. In tegenstelling tot de KEYNOTE-24-studie was er niet gestratificeerd voor een expressieniveau van >50%.”
Somatische mutaties
Een tweede, achteraf cruciale factor die bij het ontwerp van de studie geen rol speelde (maar die in de studie wel werd meegenomen als onderzoeksitem) is het aantal missense-DNA-mutaties in de tumoren, de ‘mutatielading’. Hoe meer patiënten hebben gerookt, hoe hoger die mutatielading. De patiënten werden ingedeeld in laag (<100 mutaties), medium (100-242) en hoog (>242). 30% van de patiënten uit de nivolumabarm zat in de hoog-groep en in de chemotherapiearm was dat 39%. De responspercentages voor de hoog-groep waren 47% voor nivolumab en 28% voor chemotherapie. Van den Heuvel: “Cellen met veel mutaties produceren veel afwijkende eiwitten en worden dus gemakkelijker door het immuunsysteem herkend. De mutatielading staat geheel los van de PD-L1-expressie, dus als beide parameters hoog scoren is ook de responskans hoog, zo rond de 70%. De gecombineerde analyse van PD-L1-expressie en mutatielading is dus een uitstekende predictiemarker.”
Het middel werkt dus heel goed in een selecte groep en het is volgens Van den Heuvel duidelijk dat er een nieuwe studie moet komen, met de nieuwe biomarkers. “Dat laatste wordt nog wel een uitdaging. Voor het bepalen van de mutatielading is er een commerciële test op basis van next generation sequencing van 500 geselecteerde genen, maar die is tamelijk ingewikkeld. Er worden zowel bloed- als tumormonsters geanalyseerd en de mutaties die worden gevonden in normale bloedcellen trekt men af van die in tumorcellen: dat levert dan de bonafide somatische mutaties op.”
Competitie
Nivolumab is ontwikkeld door het Amerikaanse bedrijf Bristol-Myers Squibb (BMS) dat deze studie heeft geïnitieerd. Men had er volgens Van den Heuvel voor kunnen kiezen alleen de subpopulatie te includeren waarin men een sterke respons zou verwachten, maar dan zou het middel alleen voor die subgroep kunnen worden geregistreerd. “Door te kiezen voor behandeling van een relatief grote groep patiënten (zo’n 70% van de NSCLC-patiënten) wordt ook het percentage patiënten die er echt voordeel van heeft kleiner, het reduceert de kans op een positief studieresultaat. En een terminale patiënt wil doorgaans iedere kans aangrijpen, hoe klein die ook is. Het bedrijf Merck Sharp & Dohme, producent van PD-1-remmer pembrolizumab, heeft daarentegen gekozen voor een hogere kans op respons: men heeft verschillende studies opgezet voor zowel patiënten met een hoge als met een lage PD-L1-expressie. Van de studie met een hoge expressie (zo’n 25% van de NSCLC-patiënten) zijn nu de eerste resultaten bekend en die blijken inderdaad buitengewoon positief. BMS heeft dus verkeerd ‘gegokt’, terwijl nivolumab qua effectiviteit en veiligheidsprofiel waarschijnlijk niet onder doet voor pembrolizumab. Maar de competitie is aanzienlijk: naast nivolumab en pembrolizumab zijn er ook atezolizumab, avelumab, durvalumab, en pidilizumab, alle van verschillende firma’s. De ontwikkelingen gaan razendsnel, met elk half jaar weer nieuwe indicaties. Er wordt ook veel geëxperimenteerd met combinaties van immuno- plus chemotherapie en van verschillende typen immunotherapie. We staan als behandelaars aan het begin van een opwindende periode. Bij de tweedelijnsimmunotherapie zien we dat na drie jaar 15% van de NSCLC-patiënten nog in leven is en een kleine groep patiënten zelfs na vijf jaar. En we hebben nu sterke aanwijzingen dat nivolumab ook werkt bij patiënten met stadium IV-NSCLC die nog geen chemotherapie hebben gehad. Maar een belangrijke conclusie uit CheckMate 026 is dat we blijkbaar ook andere biomarkers moeten meenemen. Ik ben ervan overtuigd dat deze studie zal worden herhaald!”
Referenties
1. Carbone DP, et al. N Engl J Med 2017;376:2415-26.
2. Reck M, et al. N Engl J Med 2016;375:1823-33.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
