PD-1-remmers zijn geassocieerd met een goede uitkomst bij eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd colonkanker en een hoge mate van microsatellietinstabiliteit. Nu laten de op ASCO20 Virtual door prof. dr. Thierry André (Parijs, Frankrijk) gepresenteerde resultaten van de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-177-studie zien dat ook in de eerste lijn pembrolizumab versus chemotherapie geassocieerd is met een verbeterde werkzaamheid en een beduidend gunstiger toxiciteitsprofiel.1
Microsatellietinstabiliteit (MSI) is het gevolg van een defect DNA-mismatchreparatiemechanisme (MMR) door bijvoorbeeld epigenetische veranderingen of kiembaanmutaties, zoals bij patiënten met het lynchsyndroom. Van de patiënten met gemetastaseerd coloncarcinoom (mCRC) is er bij ongeveer 5% sprake van een hoge mate van MSI (MSI-H).
Fase 2-studies bij eerder behandelde mCRC-patiënten lieten zien dat MSI-H-status en/of MMR-deficiëntie positief geassocieerd zijn met de respons op immuuncheckpointblokkade met de PD-1-remmers pembrolizumab en nivolumab.2,3 Bovendien was behandeling met deze PD-1-remmers geassocieerd met een draagbaar toxiciteitsprofiel. Op basis van deze positieve resultaten onderzocht de fase 3-KEYNOTE-177-studie recentelijk de uitkomst van pembrolizumab versus chemotherapie met of zonder bevacizumab of cetuximab als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met MSI-H mCRC. Chemotherapie bestond uit mFOLFOX6 of FOLFIRI, naar keuze van de behandelaar. Bij progressieve ziekte was cross-over van de controlearm naar de pembrolizumabarm toegestaan. De coprimaire uitkomstmaten waren de onafhankelijk bepaalde progressievrije overleving (PFS) en de algehele overleving. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het objectieve responspercentage (ORR) en de veiligheid.
Verbeterde PFS
In totaal werden 307 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar pembrolizumab of de standaardbehandeling. “Na een mediane follow-up van 32,4 maanden was de onafhankelijk bepaalde mediane PFS 16,5 maanden in de pembrolizumabarm en 8,2 maanden in de controlearm (HR 0,60; 95% BI 0,45-0,80; p=0,0002). De ORR was 43,8% na behandeling met pembrolizumab en 33,1% na chemotherapie. De mediane responsduur werd niet gehaald in de pembrolizumabarm en was 10,6 maanden in de controlearm”, vertelt Thierry André tijdens ASCO20 Virtual.
Behandelingsgerelateerde graad ≥3-bijwerkingen werden geconstateerd bij 22% van de patiënten behandeld met pembrolizumab en 66% van de patiënten behandeld met chemotherapie. André: “De toxiciteitsprofielen van beide behandelingen verschilden aanzienlijk van elkaar, met meer immuungemedieerde bijwerkingen en infusiereacties in de pembrolizumabarm: 31% versus 13%. De frequentste bijwerkingen van elke graad in de pembrolizumabarm waren diarree (25% versus 52% in de chemotherapiearm), vermoeidheid (21% versus 44%) en misselijkheid (12% versus 55%).” De behandeling werd stopgezet bij 10% van de patiënten in de pembrolizumabarm en 6% van de patiënten in de controlearm. Op grond van deze positieve resultaten zou volgens André overwogen moeten worden om pembrolizumab te registeren als standaardeerstelijnsbehandeling voor patiënten met MSI-H mCRC.
Referenties
1. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): LBA4.
2. Le DT, et al. N Engl J Med 2015;372:2509-20.
3. Overman MJ, et al. Lancet Oncol 2017;18:1182-91.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De Annual Meeting van de ASCO was dit jaar zeer inspirerend op het gebied van het colorectaal carcinoom (CRC), met belangrijke studies en goede resultaten. We keken bijvoorbeeld erg uit naar de data van de Nederlandse RAPIDO-studie bij patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom.1 Deze studie liet een significant voordeel zien wat betreft de disease related treatment failure (DrTF) voor de onderzoeksarm, waarin patiënten behandeld werden met vijf keer 5 Gy radiotherapie gevolgd door neoadjuvante chemotherapie en vervolgens resectie, ten opzichte van de standaardbehandeling met chemoradiatie gevolgd door resectie. Ook de verschillen in metastasevrije interval en responspercentage waren in het voordeel van de experimentele arm, met bijvoorbeeld een pathologisch complete respons (pCR) bij 28,4% in de experimentele arm versus 14,3% in de standaardarm. Helaas was de algehele overleving (OS) zo goed als gelijk in beide studiearmen. Hier is vooralsnog geen goede verklaring voor en de vraag is of de OS nog gaat veranderen met een langere follow-up. Een van de belangrijkste nadelen van de experimentele arm is dat het chemotherapieschema oxaliplatine bevat, waardoor er meer toxiciteit is, met neuropathie als de vervelendste bijwerking voor patiënten. Ik ben dan ook heel benieuwd of dit regime met kortdurende radiotherapie gevolgd door chemotherapie onze nieuwe standaardbehandeling bij deze groep patiënten gaat worden, of dat we deze behandeling alleen gaan toepassen bij die patiënten bij wie we een specifiek doel nastreven, bijvoorbeeld een goede respons dan wel zo lang mogelijk uitstel van terugkeer van ziekte.
Een van de belangrijkste studies tijdens het congres was de KEYNOTE-177 naar een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd CRC met microsatellietinstabiliteit (MSI-H).2 Ook deze studie liet indrukwekkende resultaten zien wat betreft de primaire uitkomstmaat. De progressievrije overleving (PFS) was 16,5 maanden in de pembrolizumabbehandelarm versus 8,2 maanden in de controlearm met combinatiechemotherapie met daaraan toegevoegd bevacizumab of cetuximab. Een interessante bevinding is dat een deel van de patiënten ook snel progressie laat zien: ongeveer 30% van de patiënten in de immunotherapie-arm heeft progressie van ziekte als beste respons in vergelijking met ongeveer 10% in de controlearm. Het zal een uitdaging worden om na te gaan wie deze patiënten zijn, zodat hen een niet-werkzame behandeling bespaard kan blijven. Ik hoop van harte dat deze studie bijdraagt aan een EMA-goedkeuring van immunotherapie voor patiënten met een MSI-H, gemetastaseerd CRC, die er nu nog niet is, en dat deze behandeling dan ook op korte termijn beschikbaar komt in de dagelijkse praktijk. Het is dan wel essentieel dat bij patiënten met een gemetastaseerd CRC voorafgaand aan de behandeling de MSI-status bepaald wordt. We weten dat dat nog lang niet bij alle patiënten gebeurt, ondanks dat het wel geadviseerd wordt in de richtlijn. Ik zou dan ook willen benadrukken patiënten hierop te testen, zodat ze in aanmerking kunnen komen voor deze veelbelovende behandeling.
Van de BEACON-studie werden de resultaten van een zes maanden langere follow-up gepresenteerd bij patiënten met een BRAFV600E-gemuteerd CRC.3 Hierbij valt op dat de OS in de groep met triplettherapie (encorafenib + binimetinib + cetuximab) versus de groep met doublettherapie (encorafenib + cetuximab) gelijk is (beide 9,3 maanden). Beide armen laten een significant verschil zien ten opzichte van de controlearm (cetuximab + FOLFIRI/irinotecan), waarin een OS van 5,9 maanden gevonden werd. Dit zijn prachtige resultaten voor een groep patiënten die eigenlijk een heel slechte prognose heeft, maar het toevoegen van een MEK-remmer blijkt dus geen meerwaarde te hebben met betrekking tot OS en geeft wel meer toxiciteit. De doublettherapie zou mijns inziens dan ook de nieuwe standaard moeten worden voor de behandeling van patiënten met BRAFV600E-gemuteerd CRC vanaf de tweede lijn.
Voor de kleine groep patiënten met een HER2-positief CRC (ongeveer 5% van de CRC-patiënten) is in de DESTINY-CRC01-studie de respons op het antilichaam-drugconjugaat trastuzumab deruxtecan onderzocht.4 Deze fase 2-studie liet indrukwekkende responsdata zien bij uitgebreid voorbehandelde patiënten, waaronder soms ook al HER2-blokkade. Deze veelbelovende behandeling is nu nog niet beschikbaar in Nederland. Maar met een PFS van zeven maanden bij deze groep flink voorbehandelde patiënten denk ik dat dit middel zeker verder onderzocht moet worden en een plek zal verdienen bij de behandeling van HER2-positieve CRC-patiënten.
Referenties
1. Hospers G, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4006.
2. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): LBA4.
3. Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4001.
4. Siena S, et al. J Clin Oncol 2020;38 (suppl): abstr 4000.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2