In de PROpel-fase 3-studie wordt de combinatie van olaparib en abirateron onderzocht als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) na falen van androgeendeprivatie. Dr. Fred Saad (Montreal, Canada) presenteerde tijdens ASCO GU 2022 de resultaten van een geplande interimanalyse. PROpel is de eerste fase 3-studie waarin de combinatie van een PARP-remmer en een androgeenreceptorantagonist onderzocht wordt als eerstelijnsbehandeling van mCRPC ongeacht de status van het homologe DNA-recombinatieherstel.
PROpel is een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie naar olaparib (ola) + abirateron (abi) versus placebo (pbo) + abi bij patiënten met mCRPC bij wie behandeling met androgeendeprivatie gefaald heeft.1 De rationale voor het gebruik van de combinatie van een PARP-remmer en een androgeenreceptorantagonist (ARA) is dat PARP-remming de activiteit van ARA’s verbetert, terwijl ARA’s in staat zijn homologe recombinatiereparatie (HRR)-deficiëntie te induceren en de gevoeligheid voor PARP-remming te verhogen. Fred Saad stelde: “We hoopten dat de combinatie van deze effecten zou leiden tot betere antitumoractiviteit bij patiënten met, en patiënten zonder HRR-genmutaties.” Een eerdere tweedelijns fase 2-studie heeft inderdaad een significant sterkere antitumoractiviteit van ola + abi laten zien dan van abi alleen op de radiologische progressievrije overleving (rPFS) van patiënten die niet geselecteerd waren op de HRR-mutatiestatus.2
Inclusiecriteria
Deelname aan de PROpel-studie stond daarom open voor patiënten ongeacht de HRR-mutatiestatus. Patiënten mochten ook deelnemen als ze docetaxel hadden gehad in de gemetastaseerde, hormoongevoelige fase van de ziekte; dit was bij 22% het geval. Een eerdere behandeling met abi was niet toegestaan, maar behandeling met een andere ARA wel, mits deze minimaal twaalf maanden voor inclusie gestopt was.
Deelnemende patiënten mochten bij inclusie symptomatische ziekte hebben, afstandsmetastasen ongeacht de lokalisatie en een BPI SF-pijnscore 4 en/of opiaten gebruiken. Ruim een kwart van de patiënten (27%) had HRR-genmutaties. In totaal zijn 796 patiënten gerandomiseerd tussen ola + abi (n=399) en pbo + abi (n=397). Van beide middelen werd de volle dosis gegeven, 300 mg twee keer per dag voor olaparib en 1.000 mg één keer per dag voor abirateron.
Langste PFS
De nu gepresenteerde resultaten laten een significante, volgens Saad klinisch relevante verbetering van de rPFS als primaire uitkomstmaat zien met ola + abi: mediaan 24,8 versus 16,6 maanden (HR 0,66; p<0,0001) volgens bepaling door de onderzoekers. Opmerkelijk is dat de winst in rPFS van ruim elf maanden volgens de onafhankelijke centrale review (27,6 versus 16,4 maanden; HR 0,61; p<0,0001) nog iets groter was.
Saad stelde dat hij niet eerder een eerstelijnsbehandeling voor mCRPC heeft gezien met een zo lange rPFS, meer dan twee jaar. Het voordeel voor de combinatie kwam in alle vooraf gespecificeerde subgroepen naar voren, dus ongeacht leeftijd, locatie van afstandsmetastasen, wel/geen docetaxel in het hormoongevoelige stadium, PSA-niveau of HRR-mutatiestatus. Wel was de HR voor de rPFS in de subgroep met HRR-mutaties gunstiger dan in de subgroep zonder HRR-mutaties (respectievelijk 0,50 en 0,76), wat suggereert dat patiënten met HRR-mutaties meer baat hebben bij de combinatie.
De voorlopige data voor de algehele overleving wijzen, na een totaal van 228 sterfgevallen (28,6% maturiteit), op een trend in het voordeel van ola + abi (HR 0,86; p=0,29). Saad tekende hierbij aan dat de controlearm in deze studie (monotherapie met abi) al een heel actieve behandeling krijgt. Het objectieve responspercentage volgens RECIST v1.1 was hoger in de combinatiegroep (58,4% versus 48,1%).
Weinig toename van toxiciteit
De percentages patiënten met bijwerkingen van elke graad waren vergelijkbaar (97,2% met ola + abi versus 94,9% met pbo + abi). In de combinatiegroep hadden meer patiënten bijwerkingen van graad 3 of hoger (47,2% versus 38,4%), maar de sterfte als gevolg van bijwerkingen was vergelijkbaar (4,0% versus 4,3%). In de combinatiegroep braken meer patiënten de behandeling met ola af dan in de controlegroep de behandeling met pbo (13,8% versus 7,8%). Staken van de behandeling met abi in de beide armen verschilde nauwelijks van elkaar (8,5% versus 8,8%).
Zoals verwacht was anemie de frequentste bijwerking in de combinatiegroep (46,0%); deze was van graad 3 of 4 bij 15,1%. Andere bijwerkingen van graad 3 of 4 traden op bij minder dan 3,5% van de patiënten in de combinatiegroep. De incidentie van longembolie was hoger in de combinatiegroep (6,5% versus 1,8%), maar dit leidde niet tot vaker afbreken van de behandeling. Er was geen verschil in de kwaliteit van leven volgens de FACT P-totaalscore tussen beide armen gedurende de studie.
Referenties
1. Saad F, et al. J Clin Oncol 2022;40 (suppl 6): abstr 11.
2. Clarke N, et al. Lancet Oncol 2018;19:975-86.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
