De tweedegeneratie-ALK-remmer ceritinib is tot nog toe alleen geregistreerd voor gebruik als tweedelijnsbehandeling van ALK-positieve niet-kleincellige longkanker, wanneer het eerstelijnsmiddel crizotinib geen effect meer sorteert. Tijdens de WCLC in Wenen presenteerde dr. Gilberto De Castro jr. een eerste tussenbalans van de ASCEND-4-studie. In deze studie onderzoekt men de waarde van ceritinib als eerstelijnsbehandeling voor deze patiënten. 134 centra in 27 landen nemen eraan deel.
Bij 2 tot 7% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is sprake van translocaties in het ALK-gen. Patiënten met deze mutaties worden in eerste instantie behandeld met crizotinib. Wanneer hiertegen resistentie ontstaat wordt ceritinib aanbevolen als tweedelijnsbehandeling. ASCEND-4 is opgezet om de waarde van ceritinib als eerstelijnsmiddel te onderzoeken.1
Gilberto De Castro, die is verbonden aan het Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, Brazilië, vertelde dat in deze fase 3-trial 376 patiënten met een gevorderde ALK-positief NSCLC zijn geïncludeerd. Zij werden at random ingedeeld in een groep die als eerstelijnsbehandeling 750 mg/dag ceritinib kreeg of in een even grote controlegroep die werd behandeld met vier cycli pemetrexed met cisplatine of carboplatine, gevolgd door een onderhoudsdosis pemetrexed elke drie weken. Patiënten met stabiele hersenmetastasen mochten aan de studie deelnemen.
Langere overleving
Progressievrije overleving vormt de primaire uitkomstmaat van de studie en wordt bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie aan de hand van de RECIST. Totale overleving is de belangrijkste secundaire uitkomstmaat, naast de totale respons en de intracraniële respons.
Hoewel het verzamelen van gegevens nog steeds gaande is, kon De Castro als tussenstand melden dat de behandeling met ceritinib resulteert in een significante toename van de mediane progressievrije overleving vergeleken met de standaardchemotherapie (16,6 versus 8,1 maanden; HR=0,55; p<0,001). Deze toename wordt in alle vooraf gedefinieerde subgroepen gezien, zoals bij patiënten met hersenmetastasen.
De mediaan van de totale overleving kon De Castro nog niet melden. Er zijn nog teveel patiënten uit de ceritinibgroep in leven om deze voor hen te kunnen bepalen. Niettemin zag de spreker een trend naar een langere overleving na ceritinib. In de ‘chemogroep’ was deze 26,2 maanden, ook al stapte ongeveer driekwart van deze patiënten over op een ALK-remmer nadat hun ziekte progressie vertoonde. Ook het responspercentage was significant beter na behandeling met ceritinib (72,5% tegen 26,7%). In deze groep vertoonde na 21 maanden nog 59% van de patiënten een respons. In de andere groep had niemand na twintig maanden nog enige respons. Een ander belangrijk resultaat is dat ook de intracraniële respons na behandeling met ceritinib significant hoger was (72,7% versus 27,3%). “Niet alleen is de kans op progressie van de ziekte bij deze patiënten aanzienlijk lager, zij ondervinden ook een grote en aanhoudende systemische respons die zich eveneens manifesteert wat betreft hersenmetastasen”, vatte De Castro de uitkomsten van de studie samen.
De bij ceritinib optredende bijwerkingen bleken hanteerbaar. Voor 5,3% van de patiënten op ceritinib waren ze aanleiding om de behandeling te staken tegen 11,4% in de controlegroep. De belangrijkste bijwerkingen van graad 3 of 4 waren diarree (5,3%), braken (5,3%) en vermoeidheid (4,2%). Ook op de door patiënten gerapporteerde kwaliteit van leven en de tijd tot het moment waarop de ziekteverschijnselen onbehandelbaar werden, scoorde ceritinib significant beter.
Namens de overige onderzoekers concludeerde De Castro dan ook dat wat hen betreft ceritinib een bruikbare optie voor de eerstelijnsbehandeling van ALK-positieve NSCLC is.
Niet laatste woord
In een reactie vergeleek medisch oncoloog prof. dr. Fiona Blackhall van de University of Manchester, Verenigd Koninkrijk, de ASCEND-4-studie met de eerdere PROFILE 1014-trial.2 Daarin is de eerstelijnsbehandeling met crizotinib bij patiënten met ALK-positieve NSCLC vergeleken met de pemetrexed-platinacombinatie. Beide studies zijn volgens Blackhall op enkele verschillen na goed te vergelijken. Kijkt men naar de uitkomsten van beide trials, dan valt op dat de progressievrije overleving in de ASCEND-4-studie duidelijk beter is dan in PROFILE 1014 (16,6 versus 10,9 maanden). Hetzelfde geldt voor de intracraniële respons na 24 weken (86% tegen 56%). Tegelijkertijd treden in ASCEND-4 vaker betrekkelijk ernstige bijwerkingen op. Op grond hiervan concludeerde zij dat ceritinib een nieuwe behandeloptie voor de eerstelijnsbehandeling van ALK+ patiënten biedt.
Toch is volgens haar daarmee het laatste woord niet gesproken. Een trial waarin ceritinib als eerstelijnsmedicatie wordt vergeleken met de standaardbehandeling zou de keuze voor dit middel in de eerste lijn overtuigender maken. Daarnaast wees zij op een recente retrospectieve studie waaruit blijkt dat de progressievrije overleving na de standaardbehandeling in dezelfde orde van grootte is als die van ASCEND-4.3
Ook de J-ALEX-trial, de Japanse tak van een wereldwijde studie, verdient volgens Blackhall de aandacht.4 Uit de voorlopige resultaten daarvan blijkt dat de tweedegeneratie-ALK-remmer alectinib veel effectiever is dan crizotinib als eerstelijnsbehandeling. Ten slotte wees zij erop dat de aard van de translocaties in ALK duidelijk van invloed is op de keuze voor het beste middel. Omdat ook deze tumoren evolueren, is het zaak om de ontwikkeling ervan te volgen, bijvoorbeeld aan de hand van circulerend tumor-DNA.
Referenties
1. De Castro G, et al. J Thorac Oncol 2016;12 (S1); abstr PL03.08.
2. Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167-77.
3. Gainor JF, et al. Clin Cancer Res 2015;21:2745-52.
4. Nokihara H, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 9008.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Anne-Marie C. Dingemans, longarts, Maastricht UMC+
In Nederland hebben we al ervaring met ceritinib in de tweedelijnssetting bij patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom en een ALK-translocatie. Op de laatste ESMO zijn de resultaten van de tweedelijnsstudie ASCEND-5 getoond, waaruit blijkt dat ceritinib tot langere PFS leidt dan chemotherapie in de tweede lijn. De ASCEND-4-studie laat zien dat ceritinib ook in de eerste lijn een veel langere PFS geeft dan behandeling met chemotherapie. Echter, sinds de PROFILE 1014 is niet chemotherapie, maar crizotinib de standaardbehandeling in de eerste lijn. De ACEND-4-studie geeft geen antwoord op de vraag of ceritinib effectiever is dan crizotinib in de eerste lijn. Er lijken wel twee belangrijke verschillen te zijn tussen de twee medicamenten. Ten eerste laat de ASCEND-4-studie zien dat ceritinib effectief is voor de behandeling van hersenmetastasen, gezien het hoge intracraniële responspercentage. Dit is belangrijk omdat hersenmetastasen vaak voorkomen bij patiënten met een ALK-translocatie. Ten tweede is er een verschil in toxiciteitsprofiel: ceritinib geeft meer gastro-intestinale toxiciteit. Dit lijkt echter wel goed hanteerbaar aangezien slechts 5,3% van de patiënten stopt met de behandeling vanwege bijwerkingen.
Er zijn meerdere medicamenten voor deze groep patiënten in ontwikkeling. Gezien het optreden van resistentiemutaties met verschillende gevoeligheid voor de medicamenten lijken we ze allemaal nodig te hebben; dit zal naar mijn mening ook de sequentie van behandeling gaan bepalen.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
