Behandeling met de FLT3-kinaseremmer midostaurin, gecombineerd met standaardchemotherapie, leidt tot een significante verlenging van de gebeurtenisvrije en totale overleving van volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie en FLT3-mutaties. Dat bleek uit de eerste succesvolle studie met een doelgericht middel voor een ziekte waarvoor sinds 1990 geen nieuwe middelen meer zijn goedgekeurd. Tijdens het jaarlijkse ASH-congres in Orlando presenteerde dr. Richard Stone (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Verenigde Staten) de resultaten van de CALBG 10603-studie.
Een activerende mutatie in het FLT3-gen komt voor bij ongeveer 35% van de patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), drie kwart daarvan betreft een internal tandem duplication (ITD). Patiënten met FLT3-mutaties hebben een slechte prognose. Midostaurin (PKC412), oorspronkelijk ontworpen als een VEGF- en proteïnekinase C-remmer, is een bekende remmer van het tyrosinekinase FLT3. Het nieuwe middel vertoonde als monotherapie beperkte activiteit in vroege klinische studies bij FLT3-gemuteerde patiënten met gevorderde AML. In een recente fase 1/2-studie bleek dat midostaurin veilig gecombineerd kan worden met chemotherapie in de upfrontbehandeling van AML en bemoedigende resultaten gaf.1
Real-worldstudie
Stone en collega’s zetten daarom een internationale, gerandomiseerde fase 3-studie op bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde, FLT3-gemuteerde AML in de leeftijd van 18-60 jaar.2 Na registratie en een snelle bepaling van de FLT3-mutatiestatus werden patiënten gerandomiseerd tussen chemotherapie plus midostaurin (n=360) of chemotherapie plus placebo (n=357). De patiënten ontvingen midostaurin tijdens de inductie- en consolidatiefases, en daarna nog twaalf maanden als onderhoudstherapie. De primaire uitkomstmaat was algemene overleving (OS) van alle geïncludeerde patiënten, inclusief patiënten die een allogene stamceltransplantatie (SCT) hadden ondergaan. “Dit was een real-worldstudie die patiënten volgde van begin tot eind”, benadrukte Stone.
Verlengde overleving
Bij een mediane follow-up van 57 maanden vertoonden patiënten die midostaurin ontvingen een OS-voordeel ten opzichte van de placebogroep (HR 0,77; 95% BI 0,62-0,95; p=0,0076). De mediane OS was 74,7 maanden in de midostauringroep en 25,6 maanden in de placebogroep. “Dat lijkt een groot verschil, maar heeft meer te maken met de vorm die de overlevingscurve bleek te hebben”, aldus Stone. De kaplan-meiercurve van de midostauringroep bereikte een plateau net boven 50% (zie Figuur 1). De vijfjaars-OS was 50,9% voor patiënten behandeld met midostaurin, versus 43,9% voor de controlegroep.
De mediane gebeurtenisvrije overleving (EFS) was 8,0 maanden voor patiënten behandeld met midostaurin en 3,6 maanden met placebo (p=0,0032). Na vijf jaar was de EFS 27,5% met midostaurin versus 19,3% met placebo.
Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen in beide armen even vaak voor. Ruim de helft van de patiënten onderging een allogene SCT. Na censurering ten tijde van SCT bleef het OS- en EFS-voordeel van behandeling met midostaurin bestaan. In alle subgroepen met verschillende typen FLT3-mutaties leverde het nieuwe middel overlevingsvoordeel op.
“Midostaurin zou ook bestudeerd moeten worden bij oudere volwassenen met AML en bij jongere volwassenen met FLT3-wildtype AML. Deze multikinaseremmer werkt mogelijk ook bij andere groepen patiënten met AML”, besloot Stone.
Referenties
1. Stone RM, et al. Leukemia 2012;26:2061-8.
2. Stone RM, et al. ASH 2015; abstr 6.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Th. de Witte, internist-hematoloog, Radboudumc, Nijmegen
De resultaten van deze studie kunnen inderdaad beschouwd worden als een baanbrekende doorbraak in de behandeling van relatief jonge patiënten met deze prognostisch ongunstige vorm van AML.
Een opmerking over de prognose bij deze specifieke vorm van AML is hier op haar plaats. De prognose is vooral ongunstig als deze patiënten alleen met chemotherapie behandeld worden. Dit was vooral het geval in de Verenigde Staten ten tijde van de ontwikkeling van de studie, maar in Europa werden deze patiënten veel vaker in eerste complete remissie (CR1) getransplanteerd. De schatting was dat slechts 25% van de patiënten een transplantatie zou ondergaan, maar in de loop van de studie bleek 55% van de patiënten getransplanteerd te zijn. Ongeveer de helft van de patiënten werd in CR1 getransplanteerd en de rest na recidief of na primaire resistentie. Hierdoor is ook de overleving in de controlegroep veel beter dan op grond van historische gegevens verwacht mocht worden. Hierdoor verliep de geplande analyse van de Ratify-studie meer dan twee jaar vertraging op. Dat is eigenlijk goed nieuws voor deze patiënten, want de prognose blijkt beter te zijn geworden als allogene SCT in het behandelingsschema zit. Dat geldt ook voor de patiënten die met midostaurin zijn behandeld.
Een tweede opmerking betreft de bijwerkingen van midostaurin. Midostaurin in dit schema, inclusief twaalf maanden onderhoudsbehandeling, geeft verbluffend weinig bijwerkingen. Met name de afwezigheid van beenmergremming is prettig. Ernstige bijwerkingen kwamen niet vaker voor in de midostauringroep. Minder dan 5% van de patiënten stopte met midostaurin tijdens de onderhoudsbehandeling indien ze in CR1 bleven tijdens de onderhoudsbehandeling.
Ten slotte laat deze studie zien dat grote, innovatieve studies mogelijk zijn in een intensieve trans-Atlantische samenwerking. Van meer dan 3.000 patiënten met AML is in een van zeven centrale laboratoria het BM binnen twee dagen geanalyseerd op de aanwezigheid van FLT3-mutaties en dit heeft geleid tot 717 (22%) gerandomiseerde patiënten. Dit bewijst dat in de dagelijkse praktijk patiënten met AML behandeld kunnen worden overeenkomstig het moleculair profiel, zoals we gewend zijn bij acute promyelocytenleukemie.
Daarom is deze studie een doorbraak, niet alleen voor AML-patiënten met een FLT3-mutatie, maar in de nabije toekomst ook voor vele andere subgroepen met AML.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
