Voor zijn belangrijke bijdrage aan het ontrafelen van de genetische achtergrond van kanker ontving de Amerikaanse kankeronderzoeker prof. dr. Bert Vogelstein (Baltimore, Verenigde Staten) begin december in het VUmc te Amsterdam de KNAW Bob Pinedo Cancer Care Award. Oncologie Up-to-date sprak met hem over zijn onderzoek en de behandeling van kanker.
In 1974 moest Bert Vogelstein, destijds in opleiding tot specialist, de ouders van een vierjarig meisje vertellen dat zij leukemie had. Terwijl zij dit nieuws zo goed als mogelijk probeerden te verwerken, vroegen zij zich af waarom zij ziek was en of zij iets hadden kunnen doen om de ziekte te voorkomen. Hij stelde hen gerust, maar wist tegelijkertijd dat hij hierop geen goed antwoord had. “Ik was gewoonweg beleefd”, herinnert Vogelstein zich. “Ik had geen flauw idee wat de oorzaak was van de ziekte van het meisje omdat kanker nog een totale black box was.”
De ervaringen met dit meisje en andere kinderen met kanker waren voor Vogelstein de drijfveer om zich enkele jaren later in het laboratorium te richten op het onderzoek naar kanker. Dit resulteerde in tientallen jaren zeer succesvol onderzoek, waarin een belangwekkende bijdrage werd geleverd aan het ontleden van de genetische mechanismen achter kanker (zie Kader). Het werk voerde tot de theorie (en publicatie) dat de accumulatie van mutaties in specifieke genen uiteindelijk leidt tot het ontstaan van kanker.1 Ook publiceerden Vogelstein en medewerkers in 1990 het inmiddels bekende ‘Vogelgram’, dat de verschillende stappen bij het ontstaan van darmkanker beschrijft.2
Vijand bekend
Terugkijkend op de bijna dertig jaar sinds het opstellen van de theorie dat kanker het resultaat is van sequentiële mutaties in specifieke genen, overheerst bij Vogelstein voldoening, vertelt hij in een interview voorafgaand aan de prijsuitreiking. Reden hiervoor is dat in deze periode kanker is veranderd van een grote onbekende tot een ziekte die we op moleculair niveau heel goed begrijpen, vertelt Vogelstein. “Als we denken over de war on cancer, is de eerste slag gewonnen. Een eerste vereiste bij het voeren van een oorlog is dat je de vijand moet kennen. En dat hebben we bereikt. We kennen de vijand en we kennen hem goed. Vanuit dat perspectief is het bevredigend en is dit een succesvolle inspanning geweest.”
“Maar om een oorlog te winnen, moeten we niet alleen de vijand kennen maar moeten we die ook verslaan”, vervolgt Vogelstein. “En dat hebben we nog niet gedaan. We hebben de weg geëffend; we weten wie de vijand is en waar hij ‘woont’, maar we hebben nog niet uitgevogeld hoe we hem moeten verslaan.”
Dat zal uiteindelijk wel gebeuren, denkt de Amerikaanse kankeronderzoeker. “De geschiedenis van de geneeskunde leert dat iedere keer wanneer er een diep begrip van een ziekte ontstaat, het slechts een kwestie van tijd is voordat hier effectieve behandelingen voor komen. Ik denk echter dat het zetten van de volgende stappen – het ontdekken hoe de vijand verslagen kan worden – misschien nog wel een grotere uitdaging is dan het ontdekken wie de vijand is.”
Wel worden momenteel de eerste successen gezien van de behandeling met targeted therapie en met immunotherapie, stelt Vogelstein. “Dit zijn zeker beloftevolle tekenen, maar de harde werkelijkheid is dat de meeste patiënten met gevorderde kanker nog steeds overlijden. De nieuwe behandelmethoden geven aan veel mensen hoop en verlengen het leven van enkelen, maar genezen nog slechts zeer weinig patiënten. Echter, de huidige situatie geeft ook hoop, omdat we weten dat er slechts noeste arbeid en nieuwe ideeën nodig zijn om echt een stap verder te komen.”
Subtiele veranderingen
De vraag waarom het ondanks alle kennis over de moleculaire biologie van kanker toch nog altijd lastig is om de genetische defecten van een tumorcel aan te pakken, is volgens Vogelstein op verschillende manieren te beantwoorden. “We kennen de pathways (routes), maar de pathways betrokken bij kanker zijn dezelfde als die welke groei mogelijk maken in ‘gezonde cellen’. En in ieder lichaam zijn er heel veel cellen die groeien en die iedere dag gebruikmaken van deze pathways. Denk aan cellen in het beenmerg, de huid, de darmen; de cellen in weefsels die zichzelf regelmatig vernieuwen.”
Vogelstein: “Dus ook al kennen we de groeiregulerende pathways, deze zijn niet specifiek voor kankercellen. Het is niet zoals bij een virus, waarbij er een lichaamsvreemde indringer is en er signaalroutes worden gebruikt die niet gerelateerd zijn aan de signaalroutes in menselijke weefsels. Bij kanker gaat het in feite om dezelfde pathways, die slechts zeer miniem zijn aangepast. Vanwege deze subtiele veranderingen duurt het ook tientallen jaren voordat kanker zich manifesteert; de accumulatie van deze veranderingen heeft nu eenmaal tijd nodig.”
Eerder ontdekken en behandelen
Daarbij, benadrukt Vogelstein, zou het bij de strijd tegen kanker zinnig zijn om meer aandacht te schenken aan andere strategieën om de ziekte te beteugelen. Het is namelijk niet altijd nodig om de groeiregulerende pathways bij kanker te remmen. “De helft van alle gevallen van kanker wordt ook vandaag de dag al genezen en wel met chirurgie”, aldus Vogelstein. “Daaruit is een belangrijke les te leren, maar de maatschappij en kankeronderzoekers hebben deze les nog onvoldoende ter harte genomen. Het is nog steeds zo dat bijna alle onderzoek naar kanker gericht is op het behandelen van vergevorderde kanker, terwijl het juist goed zou zijn als er meer research wordt gedaan naar het vroeg ontdekken van kanker. Maar hiervoor zijn relatief weinig middelen beschikbaar en er wordt weinig onderzoek naar gedaan. Terwijl juist dit nodig is om de oorlog te winnen.”
Vogelstein: “Verder gaan vroege ontdekking en het behandelen van kanker hand in hand. Immers, medicijnen zullen altijd beter werken als een tumor nog klein is. Kijk bijvoorbeeld naar de adjuvante behandeling van kanker. Hierbij behandel je patiënten die gemetastaseerde ziekte hebben, maar waarbij je de ziekte niet kunt aantonen. Ongeveer 50% van de patiënten met borst- of darmkanker geneest hierdoor daadwerkelijk. Die groep kan dus worden genezen met de momenteel beschikbare behandelingen. Echter, als je wacht met behandelen totdat de ziekte verder gevorderd is en vervolgens exact dezelfde therapieën inzet, geneest geen enkele patiënt meer. Het is zeer goed gedocumenteerd, zowel klinisch als in experimentele settings, dat de truc is om tumoren te behandelen als ze klein. Het eerder ontdekken van tumoren, en het tijdig behandelen hiervan, is naar mijn mening één van de belangrijkste onderzoeksrichtingen die er zijn. En daar maken we momenteel echt onvoldoende werk van.”
Niet genezen
Een voorspelling doen over de toekomst van de behandeling van kanker vindt Vogelstein moeilijk. Hij citeert een uitspraak, vaak toegeschreven aan de Amerikaanse honkballegende Yogi Berra: “voorspellingen zijn lastig, vooral over de toekomst.” Maar als hij hierover toch iets zou moeten zeggen, is zijn verwachting dat over vijftig jaar het aantal sterfgevallen als gevolg van kanker zal zijn afgenomen met 75%. “Dat zal vooral het gevolg zijn van preventie en vroege ontdekking van kanker. Ik verwacht niet dat we dan in staat zullen zijn om patiënten met gevorderde kanker te genezen of hen in langdurige remissie te houden.”
Referenties
1. Vogelstein B, et al. N Engl J Med 1988;319:525-32.
2. Fearon ER, et al. Cell 1990;61:759-67.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 1
KADER:
p53 en next-generation sequencing
De bijdrage van het laboratorium van Bert Vogelstein aan het begrip van kanker en aan het onderzoek naar genen is meer dan indrukwekkend. Door het werk van Vogelstein en collega’s is nu duidelijk dat kanker ontstaat als gevolg van mutaties in drie typen genen: oncogenen, tumorsuppressorgenen en genen betrokken bij het DNA-herstel. Vanaf begin jaren 80 werkte de onderzoeksgroep aan de genetische achtergrond van darmkanker en uiteindelijk toonden zij aan dat p53, voorheen gezien als een oncogen omdat het veelvuldig aanwezig was in tumoren, in feite een gemuteerd tumorsuppressorgen was. Vervolgens ontdekten zij tevens een tweede en derde tumorsuppressorgen betrokken bij darmkanker; APC en DCC. Later werden in zijn lab ook de eerste aanwijzingen gevonden voor het verband van mutaties in mismatch-repairgenen met kanker.
Daarnaast hebben Vogelstein en medewerkers ook het onderzoeksveld van de moleculaire biologie aanzienlijk verder geholpen. In het lab in Baltimore werd bijvoorbeeld voor het eerst aan exoomsequencing gedaan: het aflezen van alleen de afgeschreven delen van het DNA. Daarbij zijn er zogenoemde next-generationsequencingtechnieken ontwikkeld, die momenteel in laboratoria over de gehele wereld worden toegepast. Zo zijn Vogelstein en collega’s verantwoordelijk voor de techniek met de naam ‘BEAMing’, waarbij een PCR wordt uitgevoerd met behulp van kraaltjes in een emulsie van water en olie.