Op 4 maart jl. vond in Utrecht het eerste landelijke DRUP-symposium plaats. Ter sprake kwamen de resultaten van de DRUP-studie tot nu toe, evenals de technieken en procedures van de studie.
In september 2016 startte in Nederland het Drug Rediscovery Protocol, kortweg de DRUP-studie genoemd. In deze - wereldwijd unieke - DRUP-studie kunnen patiënten met uitgezaaide kanker voor wie geen reguliere behandeling meer voorhanden is in aanmerking komen voor een experimentele behandeling die aangrijpt op een voor hun kankertype zeldzaam tumor-DNA-profiel. Zij worden dan behandeld met een geneesmiddel dat wel al geregistreerd is voor (één of meer) andere vormen van kanker waarbij het betreffende DNA-profiel frequent voorkomt. “De investigator initiated DRUP-studie vindt plaats onder de vlag van het Nederlandse Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT) en is mogelijk dankzij financiële ondersteuning door KWF Kankerbestrijding, Barcode for Life en diverse farmaceutische bedrijven”, memoreert prof. dr. Hans Gelderblom, principal investigator bij de DRUP-studie, in zijn welkomstwoord.
Cohorten
Arts-onderzoeker en DRUP-studiecoördinator drs. Maxime van Berge Henegouwen (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) geeft vervolgens een overzicht van de resultaten van de DRUP-studie tot nu toe. Hierbij borduurt zij voort op de publicatie hierover die vorig najaar is verschenen in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.1
Allereerst legt zij het ontwerp van de DRUP-studie uit. “De studie bestaat uit tal van cohorten, waarbij elk cohort gedefinieerd wordt door het tumortype, een DNA-profiel en een bijhorend geneesmiddel. Een patiënt met gemetastaseerde ziekte komt in aanmerking voor inclusie in een cohort als er geen reguliere vormen van behandeling meer voorhanden zijn en de tumor een DNA-profiel heeft waarvoor een doelgericht geneesmiddel beschikbaar is. Verder moet de patiënt natuurlijk in staat zijn de behandeling veilig te ondergaan.”
Een nieuw cohort bestaat in eerste instantie uit maximaal acht patiënten. Als de behandeling bij minimaal een van deze acht patiënten een klinisch positief effect heeft, kunnen nog zestien extra patiënten aan het cohort deelnemen. Indien dit niet het geval is, wordt het cohort gesloten. Een ‘klinisch positief effect’ is daarbij gedefinieerd als het optreden van een complete respons, een partiële respons of stabiele ziekte na minimaal zestien weken vanaf de start van de behandeling. Daarbij moet dit effect gemeten zijn op minstens twee tijdspunten met minimaal 28 dagen tussentijd. Heeft de behandeling uiteindelijk een klinisch positief effect bij minstens vijf van de 24 geïncludeerde patiënten, dan geldt het cohort als ‘succesvol’.
Pay for performance
Maxime van Berge Henegouwen: “We hebben onlangs samen met het Zorginstituut Nederland, Zorgverzekeraars Nederland en de betrokken farmaceutische bedrijven een model ontwikkeld om het onderzoek in de succesvolle cohorten voort te kunnen zetten. In dat vervolg worden nieuwe patiënten geïncludeerd volgens dezelfde criteria als in de eerdere stadia van het cohort. De financiering van de behandeling verloopt daarbij via het principe van pay for performance. Dat houdt in dat de fabrikant de kosten van het geneesmiddel de eerste zestien weken vergoedt, maar als de patiënt daarna door kan gaan met de behandeling zijn de kosten van het geneesmiddel voor rekening van de zorgverzekeraar. We kunnen zo nagaan of het effect en de veiligheid van de behandeling zoals we die zagen bij de eerste 24 patiënten, in een groter cohort bevestigd kunnen worden. Daarnaast gebruiken we dit cohort om via biomarkeronderzoek het profiel van de patiënten die baat hebben bij de behandeling verder te verfijnen.”
25 medicijnen
Sinds de start van de DRUP-studie zijn er 1.239 patiënten aangemeld, vertelt Van Berge Henegouwen. “Daarvan zijn 565 patiënten daadwerkelijk geïncludeerd in een cohort en gestart met een behandeling; 54 patiënten staan nog ‘in de wacht’ om de inclusieprocedure te doorlopen. Aan de DRUP-studie doen inmiddels 37 ziekenhuizen in Nederland mee, waardoor de meeste patiënten dicht bij huis behandeld kunnen worden.
De belangrijkste reden voor exclusie van patiënten (na aanmelding) is dat er bij nader inzien toch geen rationale is voor een experimentele behandeling. Daarnaast vallen patiënten af doordat zij niet voldoen aan andere selectiecriteria, meestal doordat ze een te slechte performancestatus hebben.
Momenteel zijn er 25 medicijnen beschikbaar gesteld door de farmaceutische industrie waarmee inmiddels 148 cohorten geopend zijn. Daarvan zijn er twee tumoragnostische cohorten, te weten een behandeling met het immunotherapeuticum nivolumab bij patiënten met een tumor met hoge microsatellietinstabiliteit (MSIhigh) en een behandeling met de PARP-remmer olaparib bij patiënten met een BRCA1/2-mutatie”, somt van Berge Henegouwen de stand van zaken op. De laatst genoemde cohorten zijn inmiddels compleet, dat wil zeggen dat er 24 patiënten zijn geïncludeerd en behandeld.
Ook zijn er inmiddels enkele cohorten gesloten omdat er geen klinisch positief effect werd gezien, waaronder de behandeling met pembrolizumab bij patiënten microsatellietstabiel coloncarcinoom met een high mutational load tussen 140-290.
Clinical benefit rate
En dan het belangrijkste: de resultaten van de DRUP-studie tot nu toe. “Op basis van de eerste 215 behandelde patiënten die - verdeeld over 76 cohorten - langer dan vijf maanden behandeld zijn, kunnen we nu concluderen dat de gemiddelde clinical benefit rate van de diverse behandelingen 34% bedraagt. Dus in de hele DRUP-populatie die daadwerkelijk met een behandeling is gestart, heeft één op de drie patiënten - voor wie ten tijde van de aanmelding dus geen behandeloptie meer voorhanden was - baat bij de experimentele behandeling.
Daarbij zijn er natuurlijk flinke verschillen tussen de cohorten. Zo zien we bij het nivolumab/MSIhigh-cohort een clinical benefit rate van maar liefst 63%. Voor dit cohort is inmiddels afgelopen najaar een vervolgstudie gestart waarvoor we inmiddels veertig aanmeldingen hebben. De mediane progressievrije overleving van de eerste 215 patiënten bedraagt drie maanden en de mediane algehele overleving negen maanden.”
Van Berge Henegouwen sluit haar overzicht af met een blik in de toekomst. “We werken inmiddels aan het opzetten van een samenwerkingsverband met andere landen. De bedoeling is dat we daarbij data van gelijksoortige patiënten en behandelingen samenvoegen zodat de cohorten sneller gevuld kunnen worden. Daarnaast werken we momenteel aan een amendement dat ervoor moet zorgen dat via het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie ook kinderen aan de DRUP-studie kunnen deelnemen. We verwachten dat dit op korte termijn mogelijk wordt. Ten slotte gaan we van alle patiënten ook fecessamples verzamelen om de uitkomsten van de behandeling te correleren aan microbioomdata.”
De aansluitende discussie spitst zich toe op de inclusie van patiënten in de DRUP-studie. Ziekenhuizen, c.q. internist-oncologen blijken nog vaak te worstelen met de vraag welke moleculaire tests gedaan moeten worden bij welke patiënten om na te gaan of een patiënt eventueel in aanmerking komt voor deelname aan de DRUP-studie. Daarbij speelt ook de vergoeding van de diverse tests een rol. Hans Gelderblom oppert dat er algoritmen per tumortype ontwikkeld kunnen worden die stapsgewijs beschrijven welke tests bij welke vormen van kanker zinvol zijn. Van Berge Henegouwen zegt dat het altijd mogelijk is om contact op te nemen met het DRUP-studieteam om de casus te bespreken.
Paneldiagnostiek
Vervolgens gaat prof. dr. Marjolijn Ligtenberg, hoogleraar Moleculaire Tumorgenetica in het Radboudumc te Nijmegen, wat dieper in op de verschillende vormen van moleculaire diagnostiek. Zij wijst erop dat sinds 2013 in de Nederlandse laboratoria de techniek van next generation sequencing (NGS) op grote schaal is ingevoerd. “Daarmee is het mogelijk diverse genen tegelijk te karakteriseren. Je hoeft die genen dus niet meer één voor één in een aparte test op afwijkingen te onderzoeken. Naast hotspotmutaties, bijvoorbeeld in KRAS of EGFR, kunnen we hiermee inmiddels ook amplificaties, deleties, fusies en MSI bepalen.”
Om na te gaan hoe het in Nederland is gesteld met de kwaliteit van en toegankelijkheid tot de moleculaire diagnostiek is het PATH (Predictieve Analyse voor Therapie)-project opgezet. Marjolijn Ligtenberg: “Daarin zien we dat bijna alle laboratoria nu voornamelijk gebruik maken van NGS. De samenstelling en grootte van het panel in combinatie met het tumortype bepaalt de kans dat je in een tumor een DNA-afwijking vindt die de patiënt tot een kandidaat voor de DRUP-studie maakt.”
Daarbij maakt Ligtenberg overigens de kanttekening dat de breedte van het gebruikte genenpanel enorm varieert tussen de verschillende laboratoria: een jaar geleden liep dit uiteen van negen tot 83 genen. “Dat is een weerspiegeling van het veld van de moleculaire diagnostiek dat momenteel enorm snel innoveert. Het is niet voor iedereen mogelijk daarin voortdurend vooraan mee te lopen.” Het Nijmeegse laboratorium maakt sinds kort gebruik van het TSO500-panel. “Dit is een panel bestaande uit 523 genen, waaronder alle bekende drivers van tumoren. Dit panel maakt het mogelijk het tumorweefsel te onderzoeken op alle actionable targets die voorkomen in de DRUP-studie.”
Naast de puur technische uitrusting van de laboratoria is het ook belangrijk dat de moleculaire diagnostiek optimaal wordt ingepast in de zorgpaden, stelt Ligtenberg. “Daarbij zouden regionaal functionerende moleculaire tumorboards een rol kunnen spelen. Die kunnen op grond van hun expertise ondersteunen bij het vertalen van de moleculaire data naar behandelingsopties en inschatten bij welke patiënten de kans het grootst is een actionable target te vinden. We moeten momenteel immers keuzes maken, want de financiële middelen zijn onvoldoende om bij alle patiënten uitgebreide moleculaire diagnostiek te doen. Daarnaast moeten er goede afspraken komen over de wijze waarop de patiënt van informatie wordt voorzien over de moleculaire diagnostiek en moet gedefinieerd worden bij welke patiënten een verwijzing naar de klinische genetica zinvol is.”
Ligtenberg sluit af met het uitspreken van het vermoeden dat in de nabije toekomst de moleculaire diagnostiek op basis van circulerend tumor-DNA (ctDNA) een grotere rol zal krijgen.
Brede DNA-analyses
Aansluitend gaat klinisch moleculair bioloog in de pathologie dr. ir. Paul Roepman (Hartwig Medical Foundation, Amsterdam) in op de wijze waarop de Hartwig Medical Foundation de DNA-diagnostiek verricht bij patiënten die zijn geïncludeerd in de DRUP-studie (evenals bij de patiënten die zijn geïncludeerd in de WIDE-studie van het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam). Daarbij vertelt hij dat er naast tumorweefsel ook een bloedmonster moet worden aangeleverd. “Dit dient onder andere als baseline-DNA, de DNA-sequentie zoals die bij de patiënt in de gezonde cellen voorkomt. Op grond daarvan is te bepalen welke DNA-afwijkingen in het tumorweefsel specifiek zijn voor de tumor. Daarnaast kunnen we, bij toestemming van de patiënt, de analyse van het bloedmonster gebruiken om eventuele verdenking van een kiembaanmutatie te bevestigen of, voor zover mogelijk, uit te sluiten.”
Om het belang van brede DNA-diagnostiek te illustreren, wijst Paul Roepman naar de bevindingen bij mammacarcinoom. “Momenteel is er naast BRCA1/2 geen standaardindicatie voor moleculaire diagnostiek bij mammatumoren. Wij zien echter met whole genome sequencing (WGS) dat er ook in deze tumoren tal van actionable targets aanwezig kunnen zijn. Het is dus van belang om deze WGS-diagnostiek naar meer typen tumoren uit te breiden.”
Naast de DNA-analyse op basis van de WGS-techniek, verzamelt de Hartwig Medical Foundation ook RNA uit het tumorweefsel en ctDNA uit het bloedmonster. “Dat slaan we vooralsnog alleen op. In de toekomst kan dat materiaal ook worden gebruikt, bijvoorbeeld voor het maken van een RNA-profiel of het valideren van DNA-profielen in ctDNA.” In de WIDE-studie, een studie die de haalbaarheid en effectiviteit onderzoekt van WGS als routinediagnostiek bij patiënten met gemetastaseerde ziekte, valideert de Hartwig Medical Foundation de uitkomsten van de WGS door deze te vergelijken met de uitkomsten van de routinematig uitgevoerde moleculaire diagnostiek in de ziekenhuizen, vertelt Roepman.
De uitkomsten van de WGS presenteert de Hartwig Medical Foundation aan de aanvrager in een voor de kliniek begrijpelijk rapport. Roepman: “Dat rapport bevat verschillende lagen. De aanvrager kan zich beperken tot het lezen van het overzicht van klinische actionable targets, maar kan zich desgewenst ook verder verdiepen in alle moleculaire afwijkingen die we in het DNA hebben aangetroffen en de bijhorende bronnen en literatuur. Daarnaast geeft het rapport aan voor welke klinische studies in Nederland de patiënt een potentiële kandidaat is.”
Op een vraag van een vertegenwoordiger van de CPCT-patiëntenraad of het rapport ook begrijpelijk is voor de patiënt, stelt prof. dr. ir. Koos van der Hoeven, medisch directeur van de Hartwig Medical Foundation, dat het begrijpelijk en toegankelijk maken van het rapport voor zowel de behandelaar als de patiënt een belangrijk aandachtspunt is van de Hartwig Medical Foundation. Roepman voegt daaraan toe dat de rapportages van de moleculaire diagnostiek vaak meer aanknopingspunten voor behandeling bieden dan artsen in eerste instantie denken. “Ook daar is nog een enorme winst te behalen.”
Referentie
1. Van der Velden DL, et al. Nature 2019;574:127-31.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
