Leidse onderzoekers hebben een deep learning-model ontwikkeld dat endometriumcarcinoom moleculair kan classificeren. Dr. Tjalling Bosse, patholoog in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, ziet in algoritmes een helpende hand voor zijn vakgebied. “De pathologie draait om patroonherkenning. Daar kan een computer ons prima bij ondersteunen.”
Endometriumcarcinoom treft jaarlijks 2.000 Nederlandse vrouwen. Ten tijde van de eerste klachten is de tumor meestal nog beperkt. Dat maakt de ziekte voor veel patiënten goed behandelbaar: een chirurgische verwijdering van de uterus, eventueel met aanvullende chemo- of radiotherapie. Die aanvullende behandeling is bron van discussie, zegt Tjalling Bosse. “Aanvullende chemo- of radiotherapie wil je alleen geven als je denkt dat het zinvol is. Bij veel patiënten komt de tumor niet meer terug. Het is een uitdaging om de juiste patiënten te selecteren.”
Bosse en zijn Leidse collega’s doen onderzoek naar nut en noodzaak van deze aanvullende therapieën bij patiënten met endometriumcarcinoom. De PORTEC-trials, vanuit Leiden gecoördineerd, zijn intussen een begrip in het vakgebied van de gynaecologische oncologie. Intussen is de vierde trial afgesloten, die zich richtte op de moleculaire eigenschappen van de tumor. “Met deze trials hebben we stappen gezet naar een gerichte aanvullende behandeling”, zegt Bosse. “We zijn op het punt beland dat tumoreigenschappen een centrale rol hebben gekregen bij de keuze voor aanvullende therapie.”
Evolutie in de pathologie
De pathologie binnen de oncologie heeft zich ontwikkeld van het kijken naar het fenotype van tumorcellen en het toewijzen van een graad of type, naar het onderzoeken van DNA-afwijkingen in tumorcellen. Voor endometriumcarcinoom zijn intussen vier moleculaire subgroepen in kaart gebracht. “We hebben kunnen aantonen dat dit onderscheid belangrijke aanvullende informatie geeft over het verwachte gedrag van de tumor”, zegt Bosse. De WHO- en de nieuwe Europese richtlijnen omarmden dit onderscheid op basis van moleculaire classificatie als nieuwe standaard.
De jongste revolutie in de pathologie is het gebruik van deep learning om de classificatie van kankerpatiënten te verfijnen. Dit is een vorm van machine learning, waarbij een computeralgoritme structuren kan herkennen op een ingevoerd beeld. Een algoritme kan helpen met de gradering, tumorcellen detecteren in lymfeklieren en leren subtyperen. “Veel onderzoekers zoeken momenteel naar slimme toepassingen van deep learning in de pathologie”, zegt Bosse. “Het vak leent zich daarvoor, omdat het bestaat uit patroonherkenning. Een computer kan daarin goed ondersteunen.”
Classificatiemodel
Een uitdagendere taak voor een computer is het voorspellen van onderliggende mutaties op basis van digitale pathologiebeelden. “Een dergelijk algoritme kan de implementatie van moleculaire classificatie eenvoudiger maken”, zegt Bosse. Samen met collega’s publiceerde hij onlangs een artikel in The Lancet Digital Health.1 Daarin presenteren zij een model dat moleculaire klassen van endometriumcarcinoom kan voorspellen op basis van één digitaal pathologiebeeld. Dit im4MEC-model is het eerste deep learning-model dat in staat is om zo’n complexe taak te vervullen.
Bijzonder aan het im4MEC-model is dat het explainable (‘uitlegbaar’) is. Dat stelt de onderzoekers in staat om ook weer van het model te leren. “Artificial intelligence (AI) is vaak een black box”, zegt Bosse. “Je weet niet hoe de computer tot een voorspelling komt. Wij wilden juist leren van het algoritme. Daarom wilden we niet alleen een model maken, maar het ook snappen.”
Onderzoek
Bosse en zijn collega’s gebruikten voor hun onderzoek de data uit ’s werelds grootste beeldbank voor endometriumkankers, gecombineerd met classificatiedata van die beelden. Die data splitsten ze op in twee sets: één waarmee ze het algoritme konden trainen, en één waarmee ze het konden testen. Bovendien bestudeerden ze waar het algoritme naar ‘keek’ bij het maken van een classificatie. Het im4MEC-model bleek een hoge voorspellende waarde te hebben.
“We zagen dat voor de groep tumoren met een p53-afwijking de voorspelling het best werkte, met een AUC van 0,9”, zegt Bosse. “Dit is de agressiefste variant van endometriumcarcinoom, waarbij je waarschijnlijk aanvullende chemotherapie moet geven. Het is fijn dat die voorspelling erg goed werkt.” De voorspelling van tumoren met een POLE-mutatie vond het model lastiger; daar was de AUC 0,7. “Het model verwarde die tumoren vaker met tumoren met mismatch-repair-deficiëntie (MMRd)”, zegt Bosse. “Wij vinden zelf ook dat deze tumoren erg op elkaar lijken. Hier zit nog ruimte voor verbetering.”
‘Terugleren’
Aanvullend keken de onderzoekers naar de explainability (‘uitlegbaarheid’) van de resultaten die het model produceerde. “We hebben veel geleerd van de relatie tussen fenotype en genotype”, zegt Bosse. Als voorbeeld noemt hij de classificatie van p53-afwijkingen: daar weegt de kernatypie het grootst in de afweging die het model maakt. “Daarmee hebben we ‘teruggeleerd’ dat p53-mutanten van endometriumcarcinoom een hoge cytonucleaire atypie hebben. Dat klopt met onze intuïtie. Het is geruststellend dat het algoritme dit ook ziet.”
Ook bij MMRd- en POLE-tumoren viel er wat te leren: het model ‘keek’ daar vooral naar gebieden buiten de tumor. Een belangrijke visuele eigenschap voor deze groepen tumoren is de aanwezigheid van dicht lymfoïd infiltraat buiten de tumor. “Die associatie was bekend, zegt Bosse. “Het is fascinerend dat het model veel waarde hecht aan deze eigenschappen voor de classificatie.” Deze resultaten zijn baanbrekend, denkt hij. “De interpretatiekracht van een computermodel is zo sterk, dat het ons kan leren op een bepaalde manier naar tumoren te kijken.”
Klinische implementatie
De daadwerkelijke klinische implementatie - het classificeren van een tumor en daaraan verbinden van een behandeladvies - is lastiger, denkt Bosse, omdat dat is gebonden aan strenge regelgeving. “Hier is in ons vakgebied nog weinig aandacht voor geweest. Het is lastig om een model, dat je hebt getraind in één omgeving, ergens anders toe te passen. De voorspelling is nu nog erg afhankelijk van de kwaliteit van de trainingsomgeving. Dat is op te lossen door meer trainingsdata aan het algoritme aan te bieden.”
“De volgende stap is dat een algoritme voorspellingen kan doen over te verwachte behandeleffecten”, zegt Bosse. “We zien vaak dat doelgerichte behandelingen zoals immunotherapie en PARP-inhibitie niet bij alle patiënten werken. Met dit soort modellen kunnen we in de toekomst wellicht beter voorspellen welke patiënt reageert op een therapie en welke niet.”
Toekomst
Bosse is overtuigd van de bruikbaarheid van deep learning in de pathologie. “Relatief makkelijke taken, zoals graderen, helpen bij beoordelen van de PD-L1-expressie, hormoonreceptorstatus of HER2-status, zijn al mogelijk met een algoritme of worden binnen korte tijd mogelijk.” Daarnaast denkt hij aan applicaties die mitose detecteren of tumoren lokaliseren. “Die toepassingen kunnen vooral ons werk als pathologen reproduceerbaarder en kwantitatiever maken. Door de computer als voorscreeningstool te gebruiken, kunnen we een efficiëntie- en kwaliteitsslag maken.”
Maar voor we het echt over die toepassingen kunnen hebben, is een digitaliseringsslag nodig, denkt Bosse. “De meeste pathologielaboratoria in Nederland werken nog niet digitaal. Dat is nodig voor een succesvolle implementatie. Een scanner is duur en niet op korte termijn terugverdiend. Wellicht kunnen we met succesvolle algoritmes deze investering terugverdienen, doordat we dichter bij therapie op maat kunnen komen. In het geval van endometriumcarcinoom hoeven we dan bijvoorbeeld veel minder patiënten aanvullende chemo- of radiotherapie te geven. Dat scheelt veel tijd en geld.”
Het onderzoek van Tjalling Bosse en zijn collega’s werd mede mogelijk gemaakt door het Hanarth-fonds, dat onderzoek bekostigt naar betere behandelingen voor mensen met kanker door middel van machine learning.
Referentie
1. Fremond S, et al. Lancet Digital Health 2023;5:e71-e82.
Drs. Koen Scheerders, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
