Kanker als ecosysteem. Die titel had prof. dr. Kenneth Pienta, toponderzoeker op het gebied van prostaatcarcinoom en metastasering aan Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Verenigde Staten, gegeven aan zijn voordracht. De voordracht werd gegeven ter gelegenheid van het als gasthoogleraar bekleden van de Spinoza Leerstoel van de medische faculteit van de Universiteit van Amsterdam. Hij legde hierin uit hoe ecologische theorieën helpen bij het begrijpen van de groei en uitzaaiing van kankercellen.
De druk van roofdieren, eutrofiëring ofwel overbemesting van het milieu en optimale strategieën voor het zoeken van voedsel. Wie Kenneth Pienta hoort spreken over zijn onderzoek naar metastasering en het micromilieu van tumoren krijgt misschien de indruk dat hij per abuis een biologiecollege is binnengewandeld. Pienta en collega’s gebruiken ecologische inzichten echter om kanker beter te begrijpen. “Ecologie is een theoretisch kader”, stelt de directeur van het Buchanan Brady Urological Institute in Baltimore tijdens een gesprek kort na zijn Spinozalezing. “Je kunt vanuit verschillende kaders filosoferen over hoe je kanker zou kunnen bestrijden. Wij bekijken dit momenteel vanuit een ecologisch kader.”
De gedachte hierachter is dat kankercellen, net als organismen in een ecosysteem, zich moeten zien te redden in hun omgeving en dat omgevingsfactoren dus een belangrijke invloed uitoefenen. Zo vonden Pienta en collega’s aanwijzingen dat niet enkel genetische veranderingen ten grondslag liggen aan het optreden van metastasen, maar dat het micromilieu van de primaire tumor eveneens een belangrijke rol speelt. Zij stellen dat de bekende seed-and-soiltheorie over metastasering moet worden uitgebreid, omdat deze geen rekening houdt met de invloeden afkomstig van de ‘kiemaarde’ van de primaire tumor.1
Pienta: “De gedachte was altijd dat een intrinsieke eigenschap van tumorcellen is dat zij genetisch instabiel zijn waardoor zij steeds meer mutaties krijgen. En dat deze mutaties het cellen mogelijk maken om te metastaseren. Maar het bleek niet mogelijk om een set genen te identificeren die erop wijst dat een cel gaat metastaseren.”
“Dat wijst erop dat metastasering complexer is dan een random proces” vervolgt Pienta. “Daarbij tonen onderzoeken naar gemetastaseerde tumoren dat de genetische handtekeningen van deze tumoren meer te maken hebben met het micromilieu dan met tumorgenese. Ons idee is dat de veranderingen in het micromilieu stuwende factoren zijn voor het metastaseren van tumorcellen. Dat deze veranderingen hen als het ware een duwtje geven om de primaire tumor te verlaten, bijvoorbeeld vanwege onvoldoende voedingsstoffen, een nadelige zuurgraad of omdat de omstandigheden op een andere manier ongunstig worden. Het idee is dat de groei van de tumor op zichzelf leidt tot een schadelijke omgeving voor de tumorcellen, en dat dit een van de meest bepalende factoren is voor het ontsnappen van cellen uit de primaire tumor.”
Kankermoeras
De Amerikaanse hoogleraar, zowel in de urologie als de oncologie, farmacologie en moleculaire wetenschappen, benadrukt dat deze processen complementair zijn aan de genetische veranderingen in tumoren. “Ik denk niet dat een van beide processen de hoofdrol speelt, maar dat het een samenspel is. Er ontstaan mutaties en als gevolg hiervan verandert het micromilieu, waardoor fenotypische ofwel epigenetische invloeden eveneens een rol gaan spelen. Het is vergelijkbaar met het fenomeen dat solitaire sprinkhanen fenotypische veranderingen ondergaan waardoor ze veranderen in een sprinkhaan die zwermen vormt. Net als bij de sprinkhaan is er bij tumorcellen sprake van een fenotypische verandering en niet van genetische veranderingen.”
Tijdens zijn lezing vergeleek Pienta de veranderingen in het micromilieu van tumoren met een vijver of moeras waarin de leefomstandigheden verslechteren als gevolg van overbemesting. Uiteindelijk leiden de hardvochtige omstandigheden in het ‘kankermoeras’ tot de selectie van letale klonen, en zorgt het toxische milieu tegelijkertijd voor het afsterven van ‘lokale’ celtypen en uiteindelijk tot orgaanfalen.
Actieve immigranten
Een ecologische theorie die volgens Pienta kan helpen bij het verbeteren van het begrip van metastasering is die van optimal foraging. Deze al oude ecologische theorie voorspelt hoe dieren zich gedragen bij het zoeken van voedsel en maakt onderscheid tussen stationaire voedselzoekers die moeten wachten tot lokale voedingsstoffen worden aangevuld, en mobiele voedselzoekers die zich bij een tekort aan voedsel naar een nieuwe voedselbron kunnen bewegen. Hoewel de meeste kankercellen als stationaire voedselzoekers gezien kunnen worden, lijkt het erop dat een beperkt aantal cellen mobiel kan worden als gevolg van de epitheliale naar mesenchymale transitie (EMT), en zo een metastase kunnen vormen.
Pienta denkt dan ook dat het proces van metastasering niet berust op cellen die toevallig de bloedbaan bereiken en vanuit daar een orgaan van metastasering vinden. “We denken dat cellen die passief de bloedbaan bereiken onvoldoende zijn toegerust om zich op een andere plaats in het lichaam te nestelen. Er zijn immers meerdere stappen nodig; de cellen moeten terechtkomen in de bloedbaan, overleven in de bloedbaan, en hier weer uit kunnen komen. Veel kankeronderzoekers met een achtergrond in de biologie zijn dan ook van mening dat EMT een uitermate belangrijke stap is, omdat dit ertoe leidt dat cellen beweeglijker worden. Ik noem deze cellen ‘actieve immigranten’. Deze cellen staan centraal in onze ideeën over metastasering.”
Onlangs ontdekten Pienta en collega’s tevens dat kankercellen mogelijk veel mobieler zijn dan voorheen werd gedacht. De onderzoekers zagen dat kankercellen de aanwezigheid van interferonproducerende T-cellen kunnen waarnemen, en dat ze zich wanneer mogelijk dan uit de voeten maken. Pienta stelt dat eigenlijk niemand zich had afgevraagd of kankercellen hiertoe in staat waren. “Wij hadden daar zelf ook niet bij stilgestaan. Ook toen ik hierover sprak met immunologen, bleek dat zij met deze optie geen rekening hielden. Tijdens hun in-vitro-onderzoeken zijn de kankercellen verankerd en kunnen ze niet ontsnappen. We zijn erg enthousiast over deze bevindingen.”
Kankerdiaspora
Het proces waarbij cellen de primaire tumor verlaten en zich vervolgens ergens anders in het lichaam nestelen, vergelijken Pienta en collega’s met een diaspora; de verspreiding van een volk over de wereld vanuit een moederland. Een belangrijke overeenkomst is dat de verspreiding in beide gevallen ontstaat als gevolg van het onder druk staan van de populatie in het thuisland, ofwel de primaire tumor.
Pienta: “Veel onderzoekers op dit gebied keken als het ware niet verder dan de seed-and-soilhypothese. Het was min of meer zo dat onderzoekers die keken naar metastasering afzonderlijk werkten van de onderzoekers die keken naar de invloed van het micromilieu. Onze diasporahypothese combineert deze onderzoeksvelden, door te stellen dat het micromilieu van de primaire tumor uitermate belangrijk is voor het proces van metastasering. Mijn boodschap is daarom ook dat het maken van verbanden tussen onderzoeksvelden, of dit nu binnen of buiten de oncologie is, zeer belangrijk is voor vooruitgang binnen de wetenschap. Good science bestaat vaak uit het afbreken van schotten tussen vakgebieden.“
‘Franken-cells’
In laboratoria van Johns Hopkins bestuderen Pienta en collega’s momenteel hoe tumorcellen reageren op invloeden vanuit hun micromilieu. Omdat dit niet goed mogelijk is met reguliere weefselkweken, ontwikkelden zij een kunstmatig ‘kankermoeras’ waarin cellen kunnen worden blootgesteld aan veranderingen in omgevingsfactoren. Een studie met de zogenoemde experimental multicellular community waarbij tumorcellen werden blootgesteld aan docetaxel, leverde een interessante bevinding op. Pienta en collega’s zagen dat de cellen in eerste instantie afstierven als gevolg van de toediening van het medicijn - zoals verwacht - maar dat vervolgens grote, zeer medicijnresistente cellen met meerdere celkernen overbleven. Het leek alsof deze zeer beweeglijke, nog niet goed gedefinieerde cellen verantwoordelijk waren voor de groei van een nieuwe populatie, ditmaal medicijnresistente kankercellen.
“Met dit experiment hebben we gevisualiseerd dat wanneer je tumorcellen niet compleet vernietigd, de aandoening sterker terugkomt”, aldus Pienta, “net als na een kankerbehandeling de ziekte vaak in een agressievere vorm terugkomt. We hopen medicijnen te ontwikkelen die op dit proces ingrijpen en waardoor het optreden van resistentie wordt bestreden. Het lijkt alsof ook de cellen die verantwoordelijk zijn voor het optreden van resistentie een achilleshiel hebben.”
Of de nieuw ontdekte, stamcelachtige cellen - in het laboratorium van Pienta ook wel Franken(stein)-cells genoemd- ook dé cellen zijn die verantwoordelijk zijn voor metastasen is nog onduidelijk. Pienta: “De ‘Franken-cells’ zijn nog zeer verse bevindingen. We proberen nu duidelijk te krijgen welke rol zij precies spelen. En of ze ook in de primaire tumor een belangrijke rol hebben. Zijn dit plotsklaps de belangrijkste cellen waar we onze aandacht op zouden moeten richten? We weten het nog niet.”
Referentie
1. De Groot AE, et al. Mol Cancer Res 2017;15:361-70.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
