“Ik zie deze prijs vooral als een erkenning van het nuttige werk van de EORTC Brain Tumor Group”, zegt de Rotterdamse neuro-oncoloog prof. dr. Martin van den Bent. Op maandag 28 september ontvangt hij op het congres van de European Cancer Organization in Wenen de ECCO Clinical Research Award. ”Door het gebruik van moleculaire diagnostiek zijn we in toenemende mate in staat hersentumorpatiënten te selecteren die echt baat zullen hebben bij bepaalde behandelopties. We staan nu voor de uitdaging om die nieuwe technieken ook daadwerkelijk te implementeren.”
De al in de jaren zestig van de vorige eeuw opgerichte EORTC Brain Tumor Group is aldus Van den Bent een buitengewoon vruchtbaar platform gebleken dat in Europees verband spraakmakend onderzoek initieerde naar hersentumoren. “Toen ik hier in het Erasmus MC kwam, stond de chemotherapie van hersentumoren eigenlijk nog in de kinderschoenen. Als centrum hebben we in een vroeg stadium aangehaakt bij de Brain Tumor Group en een aantal van onze studies is cruciaal geweest voor de huidige behandeling van hersentumoren.”
Na de geneeskundestudie deed Van den Bent zijn opleiding tot neuroloog in het Amsterdamse Sint Lucasziekenhuis, waar hij ook een klinisch onderzoek uitvoerde naar nekhernia’s. Omdat zijn promotor was verbonden aan het Erasmus MC verdedigde hij daar zijn proefschrift. “Men zocht daar iemand met ervaring in klinische studies en zo kwam ik in 1992 als staflid bij de afdeling Neuro-oncologie.” Tien jaar later werd hij afdelingshoofd en in 2007 hoogleraar. In 2013 integreerde zijn afdeling met de afdeling Neurochirurgie tot het Erasmus MC Hersentumorcentrum.
Van den Bent was zes jaar lang secretaris van de Brain Tumor Group en vervolgens zes jaar voorzitter. Ook was hij enige jaren voorzitter van de EORTC Clinical Research Division.
PCV-chemotherapie
In 1995 startte hij de langlopende EORTC26951-studie naar de waarde van adjuvante procarbazine, lomustine (CCNU) en vincristine (PCV-chemotherapie) bij radiotherapie van nieuw-gediagnosticeerd anaplastisch oligodendroglioom. Het gunstige effect daarvan is in een gelijktijdige Amerikaanse studie bevestigd. Van den Bent legt uit waarin Europese studies naar behandeling van hersentumoren zich onderscheiden van Amerikaanse. “In Europa zijn we, zolang niet onomstotelijk is bewezen dat een nieuwe behandeling superieur is, gemakkelijker in staat bij klinische studies terug te vallen op de oorspronkelijke standaardbehandeling. Daardoor hebben we onderzoeksvragen onder de loep kunnen nemen met een directe impact op de patiëntenzorg.”
Zo was Van den Bent nauw betrokken bij het ontwerp en de uitvoering van een door de Zwitserse oncoloog Roger Stupp geleide en in 2005 in The New England Journal of Medicine gepubliceerde studie naar de waarde van het methylerende cytostaticum temozolomide bij glioblastoom, gegeven gelijktijdig met of na radiotherapie. “De uitkomst was dat toevoeging van temozolomide 2,5 maanden overlevingsvoordeel gaf, met minimale toename van toxiciteit. Inmiddels is het de standaardbehandeling voor deze patiëntengroep. ”Zo’n studie was in Amerika niet mogelijk, omdat daar alle patiënten standaard enige vorm van chemotherapie kregen.”
Bevacizumab
Illustratief hiervoor acht Van den Bent dat de Amerikaanse FDA in 2009 op basis van een beperkte fase 2-studie met inadequate eindpunten versneld de angiogeneseremmer bevacizumab goedkeurde voor het (relatief vaatrijke) recidief glioblastoom. De op basis van MRI’s gemeten ‘tumorreductie’ na bevacizumab bleek in feite een pseudorespons veroorzaakt doordat deze VEGF-remmer de doorgankelijkheid van bloedvaten voor contrastvloeistof vermindert (zie ook kadertekst). Het kostte Van den Bent vervolgens grote moeite om voor recidief glioblastoom een studie van de grond te krijgen met een controlegroep zonder bevacizumab. “In deze Nederlandse fase 2-BELOB-studie hebben we laten zien dat alleen bevacizumab geen significant verschil oplevert, maar dat het er gunstiger uitziet in combinatie met lomustine. Vervolgens is door de EORTC Brain Tumor Group een eerder opgestarte vierarmige fase 2-studie naar combinaties van bevacizumab en lomustine (EORTC26101) doorgezet als tweearmige fase 3-studie, waarin wordt gerandomiseerd tussen lomustine en de lomustine/bevacizumabcombinatie. En dat terwijl bevacizumab in Amerika dus al ruim vijf jaar een standaardbehandeling is!”
MGMT en IDH1
Een gouden greep was aldus Van den Bent om in het kader van de klinische studies al in een heel vroeg stadium een tumorweefselbank te organiseren. “Retrospectieve moleculaire analyse van hersentumoren heeft onze kennis omtrent therapiegevoeligheid van tumorcellen enorm vergroot. Zo stelde de Zwitserse onderzoekster Monika Hegi binnen de EORTC Brain Tumor Group vast dat tumorcellen die het DNA-hersteleiwit methylguanine methyltransferase (MGMT) missen, omdat het corresponderende gen door epigenetische DNA-veranderingen is uitgeschakeld, gevoeliger zijn voor bepaalde cytostatica. Het gaat om middelen die wij breed toepassen, zoals temozolomide en DNA-alkylerende nitrosourea’s, waartoe ook lomustine behoort. We hebben dat voor graad 3-gliomen kunnen bevestigen. Daarnaast is ook ontdekt dat mutaties in het gen dat codeert voor het suikerstofwisselingsenzym isocitraat dehydrogenase-1 (IDH1) een rol spelen bij glioblastoma en dat patiënten zonder functioneel IDH1 een veel betere uitkomst hebben. We gebruiken dit inmiddels als diagnostische test en gaan er steeds meer behandelkeuzes aan verbinden. Een belangrijk thema is nu of IDH1 de belangrijkste voorspellende factor is of juist het MGMT.”
1p/19q
Een ander thema betreft een bepaalde chromosomale afwijking bij oligodendrogliomen. “Een codeletie van 1p/19q blijkt de tumoren veel gevoeliger te maken voor radio- en chemotherapie. Momenteel hebben we een vierarmige studie lopen over drie continenten: Europa, Noord-Amerika en Australië, waarin we onderzoeken of bij tumoren zonder 1p/19q-deletie meteen adjuvante radio- en chemotherapie moeten worden toegediend of pas bij recidief. En moeten we die chemotherapie vóór, gelijktijdig met of na de bestraling geven?” Zelf vermoedt hij overigens dat 1p/19q een marker is voor patiënten met een betere uitkomst en dat het niet bepalend is voor de chemotherapiegevoeligheid. “Die tumoren blijken namelijk ook geen MGMT te maken.”
Van den Bent verwacht veel van al deze nieuwe moleculaire diagnostiek. “We moeten echt ons best doen om het beschikbare arsenaal aan medicijnen veel selectiever toe te passen. Daarnaast moeten we natuurlijk veelbelovende nieuwe middelen blijven testen. Wat dat betreft zitten er zeker interessante opties in de pijplijn, zoals immunotherapie en toepassing van antilichaam-geneesmiddelenconjugaten. Vooral bij graad 4-tumoren vertoont de bloed-hersenbarrière zwakke plekken en dat schept mogelijkheden om dit soort middelen in de hersentumoren te krijgen.”
[kadertekst]
RANO-criteria
Van den Bent is mede-coördinator van de Response Assessment in NeuroOncology (RANO)-groep, die de eindpunten, responscriteria en studieopzet van neuro-oncologische studies reviseert. “Je kijkt dan met MRI naar hersentumoren onder behandeling. De contrastvloeistof lekt bij hersentumoren nogal eens uit de bloedvaten, waardoor de tumor op de MRI zichtbaar wordt als een ‘witte vlek’. Die vlek wordt gebruikt om het tumorvolume te schatten, maar is eigenlijk een maat voor tumoractiviteit: hoe actiever tumorcellen delen, hoe meer stoffen worden geproduceerd die de tumorvaten lek maken. Maar vaatlekkages zijn ook kenmerkend voor infecties en stralingsschade. Daarom hebben we de richtlijn op het punt van tumorresponsmetingen opnieuw gedefinieerd. Het vaststellen van responsen bij hersentumoren is vaak net even anders dan bij andere tumortypen.”
Als voorbeeld van hoe complex het kan zijn, noemt hij het effect van het toedienen van corticosteroïden om oedeemvorming in het brein tegen te gaan. “Dat alleen al kan een afname geven van de aankleuring van zo’n hersentumor. Als de steroïddosering omhoog is gegaan kan men dus niet meer spreken van een respons en indien men de dosering vervolgens verlaagt kan dat ten onrechte suggereren dat het tumorvolume toeneemt. Dit soort complicerende factoren zijn nauwkeurig vastgelegd in de nu algemeen geaccepteerde RANO-criteria. Die vormen een uitstekende basis voor kwalitatief betere studies.”
Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 5