Uit geüpdatete resultaten van de fase 1b-TRIMM-2-studie blijkt dat combinatiebehandeling met talquetamab plus daratumumab goed wordt verdragen en geassocieerd is met een objectief responspercentage van 80,4% bij uitvoerig voorbehandelde patiënten met multipel myeloom. Deze resultaten werden tijdens het EHA2022 Hybrid Congress gepresenteerd door prof. dr. Niels van de Donk (Amsterdam UMC).
Talquetamab is een bispecifiek antilichaam gericht tegen CD3 en G-eiwit-gekoppelde receptorfamilie C groep 5 lid D (GPRC5D), een receptor die sterk tot expressie komt op maligne plasmacellen maar met een beperkte expressie in gezonde weefsels.1 Uit eerdere resultaten van de multicohort fase 1b-TRIMM-2-studie bleek dat bij patiënten met recidief en/of refractair multipel myeloom combinatiebehandeling met talquetamab en daratumumab goed werd verdragen en geassocieerd was met een veelbelovende werkzaamheid.2 De aanbevolen fase 2-dosis van talquetamab werd vastgesteld op 400 μg/kg per week (QW) dan wel 800 μg/kg elke twee weken (Q2W). De huidige presentatie van Niels van de Donk betrof geüpdatete resultaten van de TRIMM-2-studie.
Goed verdragen
Op het moment van analyse waren veertien uitvoerig voorbehandelde (mediaan ≥5 lijnen) patiënten geïncludeerd in het QW-cohort en 44 patiënten in het Q2W-cohort.3 “De combinatiebehandeling met talquetamab en daratumumab werd goed verdragen en had een veiligheidsprofiel dat past bij de profielen van de afzonderlijke middelen. Bij slechts één patiënt moest de behandeling met talquetamab worden gestopt wegens een graad 2-bijwerking. De meest voorkomende hematologische bijwerkingen waren anemie (57% in het QW-cohort en 43% in het Q2W-cohort), trombocytopenie (43% en 34%) en neutropenie (57% en 16%). De frequentste niet-hematologische bijwerkingen waren cytokinereleasesyndroom (71% in het QW-cohort en 77% in het Q2W-cohort), dysgeusie (71% en 59%) en een droge mond (71% en 41%). Deze waren allemaal van graad 1 of 2. Eén patiënt overleed door behandelingsgerelateerde pneumonie”, aldus Van de Donk.
Duurzame respons
Na een mediane follow-up van 6,7 maanden in het QW-cohort en 4,2 maanden in het Q2W-cohort bleek de combinatiebehandeling geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van respectievelijk 71,4% en 83,8%. Van de Donk: “In beide cohorten tezamen was de ORR 80,4% na een mediane follow-up van 5,1 maanden. Een zeer goede partiële respons werd gezien bij 62,7% van de patiënten en een complete respons of beter bij 29,4%. De mediane tijd tot bevestigde eerste respons was één maand in beide cohorten. De ORR was 77,3% bij patiënten die eerder werden behandeld met anti-CD38-antilichamen. De meeste responsen waren duurzaam en de mediane responsduur in beide cohorten samen werd niet bereikt. Na een mediane follow-up van 6,5 maanden bij responderende patiënten was 90,2% van de patiënten nog onder behandeling.”
Referenties
1. Pillarisetti K, et al. Blood 2020;135:1232-43.
2. Chari A, et al. ASH 2021: abstr 161.
3. Van de Donk NW, et al. EHA 2022: abstr S183.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Een aantal studies hebben in het verleden al laten zien dat bij gebruik van nieuwe middelen autologe stamceltransplantatie (ASCT) nog steeds meerwaarde heeft. In de DETERMINATION-studie kregen mensen een combinatie van nieuwe middelen: acht cycli VRd (bortezomib, lenalidomide en dexamethason) gevolgd door lenalidomide onderhoud, of drie cycli VRd gevolgd door hoge dosis melfalan en ASCT, en dan nog twee cycli VRd, tevens gevolgd door lenalidomide onderhoud.1 Deze studie liet hetzelfde zien als een eerder gepubliceerd Franse onderzoek, namelijk dat ASCT van toegevoegde waarde is.2 In de Franse studie was de mediane progressievrije overleving (PFS) 36 maanden in de standaardarm en vijftig maanden in de ASCT-arm. In de DETERMINATION-studie waren de resultaten beter, met dezelfde tendens: 46 maanden in de arm zonder ASCT en 68 maanden in de ASCT-arm. Dat verschil komt mogelijk doordat in de IFM-studie lenalidomide onderhoud tot een jaar werd beperkt, terwijl in de DETERMINATION-studie lenalidomide tot aan progressie werd gegeven. Deze DETERMINATION-studie laat dus twee dingen zien: ASCT is nog steeds van toegevoegde waarde, en lenalidomide onderhoud tot aan progressie is toch wel gerechtvaardigd als je deze PFS ziet. In de toekomst zal het effect op de algehele overleving moeten worden bezien. Ook is niet duidelijk of in het tijdperk waarin monoklonale antistoffen tegen CD38 worden gebruikt in de inductiefase een ASCT nog nodig zal zijn. Verder wordt nu uitgezocht of CAR-T-celtherapie in eerste lijn beter is dan ASCT.
In de ATLAS-studie werd, na inductie en ASCT, onderhoudsbehandeling met lenalidomide alleen vergeleken met een combinatie van carfilzomib en lenalidomide. Mensen met standaard-risico ziekte die na zes cycli carfilzomib/lenalidomide MRD-negatief waren, mochten overstappen naar lenalidomide alleen. Deze studie liet zien dat met de combinatie van carfilzomib en lenalidomide de PFS beter was dan met lenalidomide alleen, met ongeveer 40% risicoreductie.3 Dat komt overeen met de resultaten van de FORTE-studie, waarin ook lenalidomide onderhoud werd vergeleken met carfilzomib/lenalidomide, maar die methodologisch sterker van opzet was.4 Onderhoudsbehandeling met twee middelen gaat mogelijk standaard worden. Een positief effect op de overleving is dan een vereiste. Maar of dat een combinatie van lenalidomide met carfilzomib of met daratumumab gaat zijn, zullen de lopende studies moeten leren. Verder is van groot belang om de onderhoudsbehandeling MRD-gestuurd te geven, zodat we niet ‘overbehandelen’ of niet de juiste therapie geven. Dit wordt in diverse studies onderzocht.
Het bispecifieke antilichaam talquetamab, gericht tegen GPRC5D, werd in een fase 1-studie onderzocht bij zeer uitgebreid voorbehandelde patiënten.5 Drie kwart van de patiënten was triple-refractair, en ongeveer een kwart was penta-refractair. Dit middel was veilig, met graad 3-cytokinereleasesyndroom bij minder dan 5% van de mensen. Wel zagen de onderzoekers huidvervelling, afbrokkelende nagels en smaakverlies, iets wat we in de praktijk ook hebben gezien en waardoor de kwaliteit van leven wat kan verminderen. Een voordeel was het zeer hoge responspercentage van 70%; de meeste mensen hebben een zeer goede partiële respons of beter. Ook de duur van de respons was goed, dus dit is heel hoopgevend.
In een patiëntengroep van wie drie kwart refractair was voor daratumumab leidde combinatietherapie met talquetamab en daratumumab tot een hoog responspercentage van 80%; het is nog niet bekend of dit hoger gaat zijn dan monotherapie en of het gaat leiden tot een langere PFS.6 De kans daarop lijkt het grootst bij patiënten die daratumumab-naïef zijn; bij hen ging het responspercentage namelijk richting 100%, maar dit betrof kleine aantallen patiënten. Belangrijk is dat de veiligheid van deze combinatie vergelijkbaar was met die van talquetamabmonotherapie. Er komen nieuwe studies met talquetamab in eerdere lijnen en in combinatie met andere middelen. Het middel zal ook onderzocht worden als onderhoudstherapie na ASCT.
Referenties
1. Richardson PG, et al. EHA 2022: abstr LB2366.
2. Attal M, et al. N Engl J Med 2017;376:1311-20.
3. Dytfeld D, et al. EHA 2022: abstr S175.
4. Gay F, et al. Lancet Oncol 2021;22:1705-20.
5. Minnema M, et al. EHA 2022: abstr S182.
6. Van de Donk NW, et al. EHA 2022: abstr S183.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook nieuwe inzichten op het gebied van diagnostiek, de CARTITUDE-2-studie met CAR-T-celtherapie en de behandeling van oudere, kwetsbare patiënten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts