Verschillende ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van uro-oncologische tumoren kwamen 7 december jl. aan bod tijdens het 8eJaarsymposium van de Dutch Uro-Oncology Studygroup (DUOS). Onder meer werden besproken de behandeling van oligometastatische prostaatkanker, adjuvante behandeling bij klinisch stadium I-testiscarcinoom en de waarde van de PD-L1-status bij blaascarcinoom.
Radiotherapeut-oncoloog prof. dr. Gert De Meerleer (KU Leuven, België) gaf een presentatie over oligometastatische ziekte bij prostaatcarcinoom. Hij begon met een pleidooi voor de inzet van radiotherapie bij klierpositief prostaatcarcinoom. “Androgeendeprivatietherapie (ADT) alleen is nooit de juiste behandeling voor deze patiënten”, aldus De Meerleer. “Afwachten tot symptomen of metastasen ontstaan is een optie, maar uit grote reeksen is inmiddels gebleken dat het toevoegen van radiotherapie aan hormoontherapie bij een belangrijk deel van de patiënten met klierpositieve prostaatkanker een significante verbetering geeft van de prostaatkankerspecifieke en algehele overleving.”
De Meerleer toonde een studie waarin de resultaten van meer dan 1.800 patiënten die waren behandeld met radiotherapie plus ADT waren vergeleken met die van meer dan 1.000 patiënten die waren behandeld met alleen ADT.1 “Bij patiënten met één tot twee positieve klieren was er ongeveer een verschil van 10% in overleving na acht jaar in het voordeel van de combinatie. Bij patiënten met drie tot vier positieve klieren was er een verschil van ongeveer 20%. Ik snap dan ook niet waarom er nog steeds patiënten met positieve klieren na een radicale prostatectomie enkel hormonaal behandeld worden. De angst dat radiotherapie te toxisch is, is naar mijn idee niet terecht. Deze patiënten zijn perfect te genezen, de radiotherapeut-oncoloog staat hierbij centraal.”
Vervolgens besprak De Meerleer de behandeling van oligometastatische ziekte en stelde daarbij dat oligometastatische prostaatkanker anders behandeld moet worden dan polymetastatische ziekte. Hij toonde onder meer een studie waaruit bleek dat prostaatkankermetastasen zelf kunnen leiden tot nieuwe metastasen.2 De Meerleer: “De onderzoeker heeft aan een aantal mensen gevraagd om na hun overlijden na autopsie de metastasen te mogen onderzoeken. Uiteraard zag hij dat de primaire tumor metastaseerde, maar hij zag ook dat metastasen relatief vaker ontstaan uit andere metastasen. Bij het aanpakken van beperkte metastasering pak je waarschijnlijk dus ook het verdere proces van metastasering aan.”
Ook zijn er inmiddels gerandomiseerde studies die tonen dat gerichte behandeling van oligometastasen zinvol is. Een fase 2-studie van De Meerleer en collega’s vond dat herhaalde stereotactische radiotherapie voor de behandeling van metastasen gepaard ging met een ADT-vrije overleving van ongeveer twee jaar,een significant voordeel ten opzichte van surveillance (21 maanden versus dertien maanden).3 Bij patiënten met alleen uitzaaiingen in de lymfeklieren kon hormoontherapie zelfs met 3,5 jaar uitgesteld worden. De Meerleer gaf toe dat de ADT-vrije overleving misschien niet de meest harde uitkomstmaat is voor een studie, maar dat dit voor patiënten wel degelijk een belangrijke maat is.
Studie behandeling oligometastasen
Radiotherapeut-oncoloog dr. Shafak Aluwini (UMC Groningen) vertelde over een nieuwe studie waarvoor bij KWF Kankerbestrijding financiering is aangevraagd. In deze studie zal onderzoek gedaan worden naar de behandeling van oligometastasen bij recidiverend prostaatcarcinoom na een eerdere behandeling met chirurgie of radiotherapie. Deelnemers worden gerandomiseerd en behandeld met metastasegerichte radiotherapie plus ADT of alleen met metastasegerichte radiotherapie. Patiënten kunnen aan de studie deelnemen als zij een recidief krijgen na minimaal drie maanden na de primaire behandeling, als zij maximaal vier lymfekliermetastasen hebben, maximaal twee botmetastasen, en in totaal maximaal vier metastasen (bepaald met een PSMA-scan).
De primaire uitkomstmaat van de studie is de metastase(progressie)vrije overleving bepaald met een PSMA-scan. Aluwini vertelde dat de onderzoekers een tien maanden langere metastasevrije overleving hopen te zien in de groep die wordt behandeld met de combinatietherapie (van twintig maar dertig maanden). Om een dergelijk verschil aan te kunnen tonen zijn in beide onderzoeksarmen 140 patiënten nodig. Momenteel hebben elf centra in Nederland aangegeven te willen deelnemen aan de studie.
Testiscarcinoom
Dr. Torgrim Tandstad (St. Olavs Hospital, Trondheim, Noorwegen) was gevraagd om te spreken over de behandeling van klinisch stadium I-testiscarcinoom. De Noors/Zweedse SWENOTECA-onderzoeksgroep, waarvan Tandstad voorzitter is, heeft in deze setting verschillende studies uitgevoerd. Tandstad vertelde dat momenteel gegevens van alle patiënten met testiscarcinoom in Noorwegen en Zweden prospectief worden opgeslagen in een databank. “We includeren ongeveer 600 patiënten per jaar.”
Tandstad stelde dat bij klinisch stadium I-testiscarcinoom de overlevingsresultaten inmiddels zo goed zijn dat deze niet meer de belangrijkste uitkomstmaat vormen, maar in feite geschikt zijn als kwaliteitsindicator voor de geleverde zorg. “Als je overleving niet richting de 100% gaat, doe je iets fout.”
Momenteel zijn de belangrijkste factoren bij de behandeling van vroeg-stadium testiscarcinoom met name de langetermijngevolgen voor de patiënt, aldus Tandstad. Hij toonde nog niet gepubliceerde onderzoeksresultaten die laten zien dat het risico op het ontstaan van een tweede kanker gerelateerd was aan de intensiteit van de behandeling met BEP-chemotherapie. “Daarnaast vonden we ook bij patiënten die alleen met chirurgie waren behandeld een verhoogd risico op een tweede kanker, met een hazard ratiovan 1,28”, aldus Tandstad. “Dit is mogelijk gerelateerd aan herhaalde blootstelling aan de straling van CT-scans.” Tandstad benadrukte verder dat radiotherapie en RPLND voor de behandeling van klinisch stadium I-testiscarcinoom niet meer worden aanbevolen en dat alleen geselecteerde patiënten hiervoor in aanmerking komen.
Verder is er discussie over de inzet van adjuvante behandeling bij vroeg-stadium seminoom. Bij een laag risico is het relapspercentage ongeveer 5% en bij één of twee risicofactoren 15-20%. De vraag is of dit een voldoende hoog risico is om adjuvante therapie te rechtvaardigen. De meeste patiënten genezen namelijk met alleen een orchidectomie en vervolgens is surveillance een veilige strategie, aldus Tandstad.4
Wat betreft adjuvante behandeling bij klinisch stadium I-seminoom is één kuur carboplatine een van de standaardbehandelingen, vertelde Tandstad. Het effect hiervan is echter beperkt, met een reductie van het risico op recidief met 60-70%. Bij non-seminoom testiscarcinoom is één kuur BEP een huidige standaard adjuvante behandeling. Een studie met deze behandeling van de SWENOTECA-groep toonde dat dit het risico op een recidief vermindert met 90-95%.5 In de SWENOTECA-groep wordt momenteel gekozen om patiënten met klinisch stadium I-non-seminoom zonder lymfovasculaire invasie te vervolgen en om bij patiënten met lymfovasculaire invasie één adjuvante kuur BEP te geven.
Ten slotte vertelde Tandstad over een nieuwe studie van de SWENOTECA-groep waarin de waarde van micro-RNA van de tumor als biomarker voor restziekte wordt gebruikt. Na de operatie worden patiënten bij wie micro-RNA wordt gedetecteerd behandeld met één kuur BEP, terwijl hiervan wordt afgezien bij patiënten zonder detecteerbaar micro-RNA.
Werkgroep CRPC
Een kort overzicht van de studies op het gebied van castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) kwam van scheidend werkgroepvoorzitter dr. AndréBergman (internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) en van zijn opvolger dr. Niven Mehra (internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen). Bergman besprak onder meer de RaRe-studie. Deze investigator-initiatedstudie vergelijkt het effect van zes behandelingen met radium-223 met drie behandelingen met rhenium-188 bij patiënten met CRPC. De studie wil 402 patiënten includeren en heeft als primaire uitkomstmaat overleving. “Rhenium is op dit moment niet leverbaar”, vertelde Bergman, “waardoor de studie momenteel stilligt. Dat zal waarschijnlijk tot mei duren.” Wel zijn inmiddels vier patiënten behandeld en nemen twintig centra deel.
Mehra vertelde onder andere over de vanuit het Radboudumc geïnitieerde Bullseye-studie. In dit onderzoek wordt eerstelijnsbehandeling met lutetium-177-PSMA onderzocht bij patiënten met gemetastaseerd CRPC. “Doel is om bij vijftig patiënten te kijken naar de respons en andere uitkomstmaten zoals de overleving en de pijnrespons. Interessant is verder dat we ook zullen kijken naar de dosimetrie. We willen met SPECT-scans gaan uitzoeken of het uitmaakt welke dosis je geeft en wat de relatie is met uitkomsten en de dosis in de tumor.” De studie is in januari 2019 gestart en loopt in Nijmegen, Groningen en Amsterdam.
Ook besprak Mehra een substudie van de internationale CABASTY-studie, waarin een twee- en een driewekelijks schema met cabazitaxel met elkaar worden vergeleken. De substudie die loopt in het Radboudumc en het CWZ Nijmegen richt zich op de impact van een bepaald soort neutrofielen op de uitkomst van de behandeling. Mehra legde uit dat verschillende onderzoeken tonen dat de aanwezigheid van neutrofielen niet alleen tot immuunsuppressie kan leiden, maar ook de kanker kan beschermen tegen de toxische effecten van chemotherapie. De substudie zal kijken of zogenoemde myeloïd-derived suppressor cellsgeassocieerd zijn met de uitkomsten van behandeling met cabazitaxel.
Niet-gemetastaseerd prostaatcarcinoom
Prof. dr. Stephane Oudard (Georges Pompidou, Parijs, Frankrijk) besprak nieuwe opties rondom de behandeling van niet-gemetastaseerd CRPC. Hij benadrukte daarbij onder meer dat de PSA-verdubbelingstijd een belangrijke voorspeller is van de uitkomsten bij niet-gemetastaseerd CRPC.
Oudard ging onder meer in op de SPARTAN- en PROSPER-studies, waarin het toevoegen van respectievelijk apalutamide en enzalutamide aan ADT werd onderzocht bij niet-gemetastaseerd CRPC en een snelle PSA-verdubbelingstijd.6,7“ De resultaten van beide studies lieten een duidelijk voordeel zien van apalutamide en enzalutamide wat betreft metastasevrije overleving”, aldus Oudard. De mediane metastasevrije overleving was 36-40 maanden in de experimentele armen en ongeveer vijftien maanden in de placeboarm. In beide gevallen was er een reductie van ongeveer 70% van het risico op metastasen op afstand of overlijden. Data over de overleving zijn nog niet bekend, maar een recent gepresenteerde meta-analyse van beide studies suggereert dat ook de algehele overleving verbetert door behandeling met apalutamide of enzalutamide.8 Oudard toonde verder een studie waarin was gevonden dat de metastasevrije overleving een goede voorspeller is van de algehele overleving.9
Verder kan het moleculair profileren van prostaatkanker mogelijk helpen om patiënten te selecteren die relatief veel baat hebben bij ADT, toonde Oudard. In een studie waarin de genetische expressie van vijftig genen was bepaald met de PAM50-test, waren tumoren onderverdeeld in drie subtypen: luminaal A, luminaal B en basal-like.10“ De luminaal B-subgroep heeft de hoogste expressie van de androgeenreceptor, en dit blijkt ook het tumortype waarbij het effect van ADT het grootst is. Dus mogelijk is dit een patiëntenpopulatie binnen de groep van niet-gemetastaseerd CRPC waarop we ons moeten richten”, aldus Oudard.
Anderzijds heeft de vroegtijdige inzet van ADT ook belangrijke nadelen, benadrukte Oudard. Naast morbiditeit en bijwerkingen is er geen duidelijkheid over daaropvolgende behandelstrategieën. Daarbij zijn er patiënten die geen baat hebben bij behandeling en gaat een langdurige behandeling gepaard met hoge kosten.
Type progressie beïnvloedt uitkomst
Internist-oncoloog drs. Debbie Robbrecht (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) besprak een retrospectieve analyse van prostaatkankerpatiënten waarbij was gekeken naar het type progressie (PSA, radiologisch, of pijn) voorafgaand aan de behandeling in relatie tot de overleving van patiënten. Om deze vraag te onderzoeken gebruikten Robbrecht en collega’s datasets van de TAX 327- en VENICE-studie.11,12“ Een analyse van de COU-AA-302-studie toondereeds een verschil tussen mensen met weinig symptomatische ziekte en mensen met meer symptomen.13 Zowel bij behandeling met abirateron als in de placebogroep deden mensen met geen of weinig symptomen het beter.” Ook bleek uit studies dat meer pijn geassocieerd is met een relatief korte overleving en dat radiologische progressie gepaard gaat met een kortere overleving ten opzichte van alleen PSA-progressie.
De analyse van de VENICE-studie toonde dat patiënten met pijnprogressie een ongeveer één jaar kortere mediane overleving hadden ten opzichte van de patiënten met radiologische of PSA-progressie. De mediane overleving was 16,9 maanden bij pijnprogressie versus 28,6 maanden bij PSA-progressie en 26,3 bij radiologische progressie. Robbrecht: “In de dataset van de TAX 327-studie werd dit verschil ook gezien, maar zat er ook verschil tussen patiënten met alleen PSA-progressie en patiënten met alleen radiologische progressie.” De mediane overleving was hier 14,3 maanden bij pijnprogressie, 19,6 maanden bij radiologische progressie en 26,2 maanden bij PSA-progressie. “Ook hier was het verschil in mediane overleving ongeveer één jaar.” De studie toonde verder dat bij ongeveer één op de drie patiënten pijnprogressie tijdens behandeling het eerste teken was van progressieve ziekte. Bij ongeveer de helft was dit PSA-progressie en bij ongeveer 20% radiologische progressie.
Een optimaal moment van starten met de behandeling kan belangrijke voordelen hebben, stelde Robbrecht. “Naast het verschil in overleving, aangetoond in de huidige analyse, toonden de COU-AA-302- en de PREVAIL-studies aan dat patiënten die asymptomatisch waren op het moment dat gestart werd met de behandeling,relatief vaker toekwamen aan tweedelijnsbehandeling met docetaxel dan patiënten die startten met behandeling wanneer zij symptomatisch werden.”13,14
Blaascarcinoom
Internist-oncoloog dr. Michiel van der Heijden (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) vertelde over studies op het gebied van blaaskanker en besprak onder meer de RESPONDER-studie. Deze vanuit het Erasmus MC geïnitieerde studie zoekt naar biomarkers voor het effect van pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd of lokaal gevorderd blaascarcinoom. Van der Heijden: “Deze studie maakt handig gebruik van de bestaande registratie voor pembrolizumab; deelnemers zijn zowel patiënten met progressieve ziekte na eerstelijns platinumgebaseerde chemotherapie als patiënten voor wie cisplatine niet geschikt is en die voor eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab in aanmerking komen.”
Voor de studie wordt voorafgaand aan de behandeling en gedurende de behandeling een biopt genomen en na toestemming ook bij progressie. Er wordt onder meer whole genome sequencing uitgevoerd om demutational loadte bepalen. Verder wordt met multipleximmunofluorescentie het micromilieu bestudeerd. Ook wordt bloed verzameld voor diverse tests en wordt ontlasting en urine verzameld voor microbioomanalyses.
Verder besprak Van der Heijden de ICRA-studie, waarin de combinatie van immunotherapie met chemotherapie onderzocht zal worden. Deelnemers moeten chemotherapie gehad hebben of niet in aanmerking komen voor cisplatine, en behandeld zijn met een checkpointremmer. Vervolgens worden zij behandeld met paclitaxel plus tremelimumab met of zonder durvalumab. In het studiedesign krijgen alle patiënten paclitaxel waarna durvalumab of durvalumab/tremelimumab wordt toegevoegd. De uitkomstmaat van de studie is de responskans.
Vervolgens besprak radiotherapeut-oncoloog dr. Maarten Hulshof (Amsterdam UMC, locatie AMC) enkele studies bij spierinvasief blaascarcinoom. De CRIMI-studie is een fase 1b/2-studie waarin mitomycine-C/capecitabine chemoradiotherapie gecombineerd zal worden met ipilimumab/nivolumab of alleen nivolumab. De blaassparende studie zal lopen in het Amsterdam UMC. Hulshof: “De rationale van immunotherapie plus chemoradiotherapie lijkt logisch; een betere antigeenpresentatie en een betere primingvan het immuunsysteem als gevolg van de combinatie van chemoradiotherapie gelijktijdig met immunotherapie.” Aan de studie kunnen patiënten deelnemen met spierinvasief blaascarcinoom (T2-T4a, N0-1, M0). Een TUR moet hebben plaatsgevonden binnen 35 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. De onderzoekers verwachten in januari de eerste patiënten te includeren, vertelde Hulshof.
Tevens vertelde Hulshof over de CRAC-studie. Deze studie maakt gebruik van data die zijn verzameld in het kader van de BlaZIB-database om een vergelijking te maken van de kosten, tumoruitkomst, kwaliteit van leven, en toxiciteit tussen een blaassparende behandeling en een radicale cystectomie. Deze registratie is reeds gestart en zal van november 2017 tot en met november 2019 lopen.
PD-L1 bij blaascarcinoom
Drs. Maud Rijnders (Erasmus MC Kanker Instituut) besprak hoe de PD-L1-status gebruikt kan worden als biomarker bij de behandeling van blaaskanker. Onderzoek naar de rol van de PD-L1-status bij blaascarcinoom heeft vooralsnog tegenstrijdige bevindingen opgeleverd, vertelde Rijnders. “In de fase 3-KEYNOTE-045-studie voor de registratie van pembrolizumab bleek dat de respons op pembrolizumab in de totale populatie en de populatie met een hoge PD-L1-expressie vergelijkbaar was.15 Wel lijkt er een prognostische waarde te zijn; mensen met een hogere PD-L1-expressie hadden een minder goede overleving ten opzichte van de totale studiepopulatie.”
In de fase 3-IMvigor211-studie met atezolizumab was er daarentegen wel een predictieve waarde van een hoge PD-L1-expressie.16“ Deze studie had als primaire uitkomstmaat de overleving bij patiënten met een PD-L1-expressie van 10% of meer. De overleving was vergelijkbaar in beide groepen, waardoor de studie negatief was. Wel hadden patiënten met een hoge PD-L1-expressie een betere gemiddelde overleving. We zien precies het tegenovergestelde als voor pembrolizumab, waarbij patiënten met een hoge PD-L1-expressie een slechtere overleving hadden.”
Verder vertelde Rijnders dat de eerste resultaten van eerstelijnsstudies met immunotherapie suggereren dat een lage PD-L1-expressie gepaard gaat met een slecht effect van monotherapie met immunotherapie ten opzichte van behandeling met chemotherapie. “In deze setting lijkt het belangrijk om patiënten vooraf te selecteren op basis van de PD-L1-expressie, en moeten we alleen patiënten behandelen met een hoge PD-L1-expressie.”
Rijnders legde uit dat het gebruik van verschillende assays een mogelijke verklaring is voor de tegenstrijdige resultaten wat betreft de rol van de PD-L1-expressie. Om meer duidelijkheid te krijgen over de prestaties van de assays ten opzichte van elkaar, voerden Rijnders en collega’s een onderzoek uit.17 Hiervoor werd tumorweefsel van 139 patiënten gekleurd en werd de PD-L1-expressie op tumor- en immuuncellen bepaald met vijf assays. De resultaten van de assays bleken in redelijke mate overeen te komen. Bij 78% van de patiënten was de status hetzelfde bij gebruik van de vier commercieel beschikbare assays. Bij 62% van de patiënten was dit zo voor alle vijf onderzochte assays. “Of de tests in de kliniek ook uitwisselbaar zijn, kan echter nog niet worden geconcludeerd uit deze studie”, aldus Rijnders.
Radium-223
Ten slotte vertelde drs. Rebecca Louhanepessy (Antoni van Leeuwenhoek) over de resultaten van de ROTOR-studie naar het real-worldeffect van radium-223 bij patiënten met gemetastaseerd CRPC.18 Deelnemers aan deze prospectieve, real-lifestudie waren 305 patiënten die werden behandeld in twintig Nederlandse centra. De studie keek onder meer naar het effect van radium-223 op pijn, omdat dit in de fase 3-ALSYMPCA-studie niet was onderzocht.
Louhanepessy toonde een analyse van meer dan 100 patiënten die vragenlijsten over pijn en kwaliteit van leven (BPI-SF, FACT-P) hadden ingevuld. De uitkomsten lieten zien dat 60,7% een pijnrespons had en dat 35,1% zowel een pijnrespons had als een verbeterde kwaliteit van leven. De algehele overleving was vergelijkbaar met de overleving van deelnemers aan de ALSYMPCA-studie. “Dat is opvallend, omdat in de ROTOR-studie naar een real-lifepopulatie is gekeken, terwijl de ALSYMPCA-deelnemers aan studiecriteria moesten voldoen”, aldus Louhanepessy.
Promovendi
Verder vertelden tijdens het DUOS-symposium vier promovendi over hun onderzoek. Nick van Dijk (Antoni van Leeuwenhoek) sprak over de NABUCCO-studie met ipilimumab en nivolumab bij hoog-risico resectabel urotheelcelcarcinoom, Lisanne Mout (Erasmus MC Kanker Instituut) over het kweken van organoïden voor de behandeling van prostaatkanker, Thomas van Doeveren (Erasmus MC Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek) over de relatie tussen urotheelcelcarcinoom van de hoge urinewegen en metachrone recidieven in de blaas, en Harm Westdorp (Radboudumc) over dendritischecelvaccinaties voor CRPC.
Referenties
1. Lin CC, et al. J Natl Cancer Inst 2015;107. pii: djv119.
2. Gundem G, et al. Nature 2015;520:353-7.
3. Ost P, et al. J Clin Oncol 2018;36:446-53.
4. Pierorazio PM, et al. Eur Urol 2018;73:899-907.
5. Tandstad T, et al. Ann Oncol 2014;25:2167-72.
6. Smith MR, et al. N Engl J Med 2018;378:1408-18.
7. Hussain M, et al. N Engl J Med 2018;378:2465-74.
8. Almeida D, et al. Ann Oncol 2018;29(suppl_8):viii271-302.
9. Xie W, et al. J Clin Oncol 2017;35:3097-104.
10. Zhao SG, et al. JAMA Oncol 2017;3:1663-72.
11.Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
12. Tannock IF, et al. Lancet Oncol 2013;14:760-8.
13. Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138-48.
14. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424-33.
15. Bellmunt J, et al. N Engl J Med 2017;376:1015-26.
16. Powles T, et al. Lancet 2017;391:748-57.
17. Rijnders M, et al. Eur Urol 2018, in press. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2018.11.002
18. Louhanepessy R, et al. Ann Oncol 2018;29 (suppl_8):viii271-302.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
