Tijdens het jaarlijkse congres van de ASCO bleek uit de presentatie van prof. dr. Bruce Johnson (Boston, Verenigde Staten) dat de combinatietherapie bestaande uit dabrafenib en trametinib geassocieerd is met aanzienlijke antitumoractiviteit bij gevorderd BRAF-gemuteerd NSCLC. Daarnaast is volgens Johnson het toxiciteitsprofiel effectief te behandelen en vergelijkbaar met eerdere studies bij melanoompatiënten.
Ongeveer 2% van de niet-kleincellige longcarcinomen (NSCLC) bevat een mutatie in het gen dat codeert voor de kinase B-Raf.1 In veruit de meeste gevallen betreft dit de V600E-mutatie die geassocieerd is met constitutieve kinaseactiviteit, een agressief karakter van de tumor en een relatief slechte prognose. Dabrafenib remt de werking van wild-type en V600E-gemuteerd B-Raf en is geassocieerd met significante activiteit tegen BRAF-gemuteerd NSCLC.2 Om resistentie tegen dabrafenib te pareren, wordt dabrafenib in enkele klinische studies gecombineerd met trametinib, een remmer van de kinase MEK uit de signaaltransductieroute van B-Raf.
De fase 2-studie studie van Johnson en collegae onderzocht de veiligheid en werkzaamheid van dabrafenib gecombineerd met trametinib (DT) bij patiënten met een recidiverend, stadium IV, BRAFV600E-gemuteerd NSCLC die ten minste één keer met platinumbevattende chemotherapie behandeld waren.3 De studie bestond uit twee stadia (elk n=20), waarbij stadium 2 pas van start ging als ten minste zes patiënten een respons lieten zien. Het primaire eindpunt is het door de onderzoekers bepaalde totaleresponspercentage (ORR) en secundaire eindpunten zijn onder andere de progressievrije en totale overleving, de duur van de respons (DoR) en de veiligheid.
Werkzaamheid en toxiciteit
Ten tijde van de analyse waren 33 NSCLC-patiënten met een mediane leeftijd van 66 jaar met DT behandeld. De mediane duur van behandeling was 108 dagen. De onderzoekerbepaalde ORR was 63%, het ziektecontrolepercentage 88% en de mediane DoR werd niet bereikt. Er werden echter geen complete responsen waargenomen. “Uit de indirecte vergelijking met de ORR van dabrafenibmonotherapie (32%) blijkt dat de ORR van de combinatietherapie hoger is”, concludeerde Johnson.2
De frequentste bijwerkingen waren koorts (39%), diarree (33%), en misselijkheid (33%). Graad 3- tot 4-bijwerkingen werden bij 42% van de patiënten geconstateerd en één patiënt (3%) overleed aan de gevolgen van ernstige toxiciteit. Bij 27% van de patiënten leidde toxiciteit tot dosisreductie, bij 52% tot een onderbreking van de behandeling. Zes procent van de patiënten stopte voortijdig met de behandeling vanwege aanzienlijke bijwerkingen.
Volgens Johnson worden momenteel patiënten met onbehandeld, stadium IV, BRAFV600E-gemuteerd NSCLC voor verder onderzoek naar deze combinatiebehandeling gerekruteerd.
Referenties
1. Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998-2006.
2. Planchard D, et al. Ann Oncol 2014;25 (suppl 4): abstr LBA38_PR.
3. Planchard D, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl): abstr 8006.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
