Preoperatieve behandeling met een combinatie van checkpointremmers - ipilimumab plus nivolumab - voor locoregionaal gevorderd urotheelcarcinoom brengt de operatie niet in gevaar en alle patiënten in de studie konden geopereerd worden. Ook het percentage patiënten dat goed reageerde is aanzienlijk: 46% had na behandeling een pathologisch complete respons. In totaal was bij 58% van de patiënten geen invasieve blaaskanker (pCR of CIS/pTa) meer aantoonbaar in het pathologisch onderzoek. Deze resultaten van de NABUCCO-trial publiceerden arts-onderzoeker drs. Nick van Dijk en internist-oncoloog dr. Michiel van der Heijden (beiden Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) met anderen onlangs in Nature Medicine.1
De standaardbehandeling van spierinvasief urotheelcarcinoom (UC; blaaskanker, kanker in de hoge urinewegen en kanker in de plasbuis) is chirurgie. Na chirurgische verwijdering treden echter vaak recidieven op. Vijf jaar na de diagnose leeft nog slechts ongeveer 50% van de patiënten. Bij stadium III-ziekte is dit 20-50%, afhankelijk van de pathologische stadiëring. Preoperatieve behandeling met platinumbevattende chemotherapie kan de prognose verbeten. De overlevingswinst van preoperatieve chemotherapie is echter slechts 5% en veel mensen ervaren serieuze bijwerkingen.
De kans op een recidief hangt onder meer af van het UC-stadium op het moment van ontdekking. “We weten dat bij metastasen in de lymfeklieren de kans groot is, 70-90%, dat de ziekte na de operatie weer terugkeert”, zegt Nick van Dijk, die in het Antoni van Leeuwenhoek promotieonderzoek doet naar immunotherapie bij blaaskanker en in dat kader studiecoördinator was van de NABUCCO-trial. NABUCCO staat voor Neo-Adjuvant Bladder Urothelial Carcinoma immunotherapy Combination.
Checkpointremmers
Omdat de recidiefpercentages hoog zijn, ondanks toepassing van neoadjuvante cisplatine, is er sterke behoefte aan effectievere behandelingen. Daarbij komt dat cisplatine niet bij alle patiënten kan worden ingezet. “Dertig tot veertig procent van de patiënten kan dit niet krijgen vanwege een verminderde nierfunctie of gehoorschade”, zegt Van Dijk.
Maar er gloort hoop, want uit eerdere onderzoeken bleek al dat immunotherapie bij gemetastaseerd UC tot een aanhoudende respons kan leiden. De respons lijkt beter te zijn als de tumor wordt behandeld wanneer er nog geen uitzaaiingen zijn of wanneer de metastasen zich nog beperken tot de lymfeklieren. Behandeling in een vroeg ziektestadium lijkt dus rationeel.
Eerder bleek een checkpointremmer - de CTLA-4-remmer ipilimumab - veilig te kunnen worden toegediend voorafgaand aan cystectomie. Ook bleek preoperatieve toediening van PD-1-/PD-L1-checkpointremmers, zoals atezolizumab en pembrolizumab, te leiden tot veelbelovende percentages pathologisch complete respons (pCR) bij blaaskanker. Complete responsen werden echter vooral gezien bij patiënten met een lager ziektestadium (cT2-3N0) en in tumoren die CD8+-T-celactiviteit laten zien voorafgaand aan de behandeling. Mogelijk is monotherapie met PD-1-remmers dus minder effectief bij patiënten met een beperkte CD8+-T-celimmuniteit.
Toevoeging van een CTLA-4-remmer aan een PD-1-remmer kan mogelijk een oplossing zijn. “Door PD-1-blokkade gaan de al tegen de tumor gemobiliseerde T-cellen, die in de tumor zitten, beter hun werk doen. Anderzijds worden door CTLA-4-blokkade meer T-cellen in het klierweefsel rond de tumor geactiveerd. Een synergistisch effect dus”, zo licht Van Dijk toe.
"We wisten echter nog niet of preoperatieve behandeling met combinatie-immunotherapie veilig kon worden gegeven zonder de operatie in gevaar te brengen vanwege immuungerelateerde bijwerkingen. Wij stelden dat de operatie binnen twaalf weken na preoperatieve therapie zou moeten plaatsvinden. Dit vonden we een klinisch acceptabele termijn. Daarbinnen konden we patiënten behandelen met mogelijke overlevingswinst in de wachttijd tot de operatie. Stel dat een patiënt bijwerkingen van de combinatietherapie ervaart, zoals een longontsteking, dan kan uitstel van de operatie nodig zijn.”
Met andere woorden: is het haalbaar om binnen twaalf weken na start van de gecombineerde immunotherapie een UC chirurgisch te verwijderen? Een andere vraag die opkwam was of gecombineerde PD-1- en CTLA-4-blokkade ook verder gevorderde tumoren en tumoren met beperkte CD8+-T-celimmuniteit op baseline effectief zou kunnen bestrijden. Om deze vragen te beantwoorden, zetten Van Dijk en hoofdonderzoeker Michiel van der Heijden de NABUCCO-trial op.
NABUCCO-trial
In de NABUCCO-trial werden 24 patiënten met locoregionaal gevorderd UC (stadium III-blaaskanker) geïncludeerd tussen februari 2018 en februari 2019. Ze kregen ipilimumab op dag 1, ipilimumab + nivolumab op dag 22 en nivolumab op dag 43, waarna de operatie plaatsvond.
Bij veertien patiënten (58%) leken de lymfeklieren voorafgaand aan de behandeling radiologisch niet aangedaan en tien patiënten (42%) hadden verdenking op metastasen in de lymfeklieren bij aanvang van de studie. Alleen patiënten die geen cisplatine konden krijgen, werden toegelaten tot de studie. Van Dijk: “Ze hadden daarvoor een contra-indicatie - gehoorschade of verminderde nierfunctie - of ze weigerden chemotherapie.”
De studie toonde aan dat combinatie-immunotherapie veilig kan worden gegeven voorafgaand aan de operatie, stelt Van Dijk: “Van de 24 patiënten konden er 23 (96%) geopereerd worden binnen twaalf weken. Wegens immuungerelateerde hemolyse werd de operatie bij één patiënt uitgesteld; deze kon vier weken later de operatie alsnog ondergaan.”
Na behandeling met ipilimumab + nivolumab lieten de meeste verwijderde tumoren uitgebreide respons zien bij histopathologisch onderzoek. “Bij 46% van de patiënten werd geen tumor meer aangetroffen, ze hadden een pCR”, zegt Van Dijk. Bij veertien patiënten (58%) werd na de behandeling geen residuele invasieve kanker aangetroffen. Een pCR-percentage van 50% werd waargenomen bij patiënten die bij start van de studie geen metastasen in de lymfeklieren hadden, terwijl dit percentage 40% was bij patiënten met klinische verdenking op lymfeklierpositieve ziekte.
Respons onafhankelijk van T-celimmuniteit
De studieresultaten wijzen erop dat preoperatieve behandeling met ipilimumab plus nivolumab haalbaar en in hoge mate effectief is: bij patiënten met locoregionaal gevorderd UC werden hoge pCR-percentages gevonden. Ook bij patiënten met metastasen in de lymfeklieren werd er een relatief hoog pCR-percentage gezien. Patiënten met grote tumoren die goed reageren zijn dus te opereren. Een andere belangrijke bevinding was dat de respons op gecombineerde checkpointblokkade onafhankelijk was van CD8+-T-celimmuniteit en andere markers die duiden op antitumorreacties bij de start van de studie. Van Dijk: “CTLA-4-remmers kunnen door de activering van T-cellen in de klieren mogelijk het tekort aan CD8+ T-cellen voorafgaand aan de behandeling compenseren.”
Wat gaan deze resultaten betekenen voor de praktijk? Van der Heijden: “Het resultaat van deze studie is mooi, maar voor toepassing in de praktijk is gerandomiseerd onderzoek nodig met grotere patiëntaantallen. Het liefst zou je vooraf al willen weten welke patiënten je wel of niet moet gaan opereren. Daar zijn nog geen markers voor. Nu blijkt pas tijdens de operatie in hoeverre de immunotherapie effectief is geweest en of de tumor is verdwenen.”
Referentie
1. Van Dijk N, et al. Nat Med 2020;26:1839-44.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
