Vrouwen met HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom die in de CLEOPATRA-studie naast trastuzumab en docetaxel ook pertuzumab kregen, leefden gemiddeld bijna zestien maanden langer dan vrouwen behandeld zonder het nieuwe HER2-gerichte antilichaam. Daarbij bleek dat zogenoemde duale inhibitie van HER2, gecombineerd met docetaxel, gepaard ging met een ‘ongekende’ mediane overleving van bijna vijf jaar, meldde dr. Sandra Swain (Washington Cancer Institute, Verenigde Staten) tijdens het ESMO-congres in Madrid.
Het anti-HER2-antilichaam pertuzumab bindt aan een andere plaats aan de groeifactorreceptor dan trastuzumab en voorkomt daarmee de dimerisatie van HER2-receptoren benodigd voor de signaaltransductie. In combinatie met trastuzumab, dat bindt aan een ander deel van de receptor en geen invloed heeft op de dimerisatie van receptoren, levert dit een zogenoemde duale inhibitie van HER2 op.
In de CLEOPATRA-studie werden 808 vrouwen met HER2-positief gemetastaseerd, recidief of niet-resectabel mammacarcinoom gerandomiseerd tussen behandeling met trastuzumab en docetaxel met of zonder pertuzumab. Alle vrouwen waren niet eerder behandeld met chemotherapie of biologicals voor gemetastaseerde ziekte en ongeveer de helft van de vrouwen presenteerde zich met gevorderde ziekte, vertelde Swain. Vrouwen mochten wel deelnemen als zij maximaal één eerdere hormonale behandeling hadden ondergaan voor gemetastaseerde ziekte.
Deelneemsters aan de CLEOPATRA-studie werden behandeld met zes of meer kuren docetaxel (75 mg/m2, zo mogelijk opgehoogd naar 100 mg/m2) en trastuzumab (8 mg/kg initieel, 6 mg/kg driewekelijks tijdens de onderhoudsfase), gecombineerd met pertuzumab (840 mg initieel, 420 mg driewekelijks tijdens de onderhoudsfase; n=406) of placebo (n=402). De vrouwen werden behandeld met de HER2-gerichte medicatie tot het moment dat progressie optrad. Het mediane aantal chemotherapiekuren dat patiënten kregen, was acht, vertelde Swain.
Buitengewone overlevingscijfers
In Madrid presenteerde Swain de resultaten van de definitieve analyse van de totale overleving die plaatsvond nadat 385 vrouwen waren overleden. Deze gegevens werden verzameld na een mediane follow-up van 50 maanden, 20 maanden langer dan de laatste analyse van de gegevens. De mediane overleving in de placebogroep was 40,8 maanden, meldde Swain, terwijl de overleving in de groep behandeld met pertuzumab 56,5 maanden was. Dit hield in dat vrouwen behandeld met duale HER2-inhibitie gemiddeld 15,7 maanden langer overleefden. “De hazard ratio was 0,68”, vertelde Swain, met een significante p-waarde van 0,0002.
“Voor ons als clinici zijn de harde cijfers echter belangrijker dan de statistische resultaten”, stelde Swain. “En een mediane overleving van 40,8 maanden bij behandeling met trastuzumab (en docetaxel) is al erg goed; dit veranderde de behandeluitkomsten voor vrouwen met HER2-positieve borstkanker echt. Nu hier pertuzumab aan toegevoegd is, voegt dit nog eens 15,7 maanden toe. Dat is wat mij betreft buitengewoon; ik heb nog nooit zulke overlevingscijfers gezien in studies bij gemetastaseerd mammacarcinoom.”
De voormalig ASCO-president meldde verder dat een update van de progressievrije overleving (PFS) – het primaire eindpunt van de studie – overeenkwam met eerdere analyses die een verschil van ongeveer zes maanden lieten zien. Ook nu was de PFS 12,4 maanden in de placebogroep en 18,7 maanden in de pertuzumabgroep.
Hartfalen vergelijkbaar
Bij de patiënten behandeld met de combinatie pertuzumab, trastuzumab en docetaxel werden wel meer bijwerkingen gezien dan in de placebogroep. Zo hadden patiënten onder meer vaker last van diarree, huiduitslag en mucositis, vertelde Swain. Zij benadrukte echter dat de behandeling niet gepaard ging met een verhoogd risico op cardiale toxiciteit. Zo werd symptomatisch hartfalen gezien bij 1,8% van de placebogroep en bij 1,5% van de pertuzumabgroep. Een relevante afname van de linkerventrikelejectiefractie werd gezien bij respectievelijk 7,4% en 6,1% van de patiënten. “Belangrijk is dat de afname van de linkerventrikelejectiefractie weer herstelde nadat de patiënten ophielden met gebruik van de antilichamen”, meldde Swain.
“Een mediane overleving van 56,5 maanden is nog niet eerder gerapporteerd bij deze indicatie”, concludeerde Swain, “en bevestigt dat het behandelregime met pertuzumab beschouwd moet worden als de standaard eerstelijnsbehandeling voor vrouwen met HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom.”
Referentie
1. Swain S, et al. ESMO 2014; abstr 350O_PR.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, Maastricht UMC+
Bijna zestien maanden mediane overlevingswinst door toevoeging van pertuzumab aan docetaxel en trastuzumab als eerstelijnschemo-immunotherapie is voor (toekomstige) patiënten met op afstand gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom geweldig nieuws.
Toevoeging van pertuzumab kunnen we nu beschouwen als dé standaardtherapie bij indicatie voor palliatieve eerstelijnschemotherapie en HER2-gerichte therapie vanwege afstandsmetastasen of vanwege lokaal niet-resectabel recidief. Daarbij is het belangrijk te realiseren dat pertuzumab alleen voor vergoeding (add-on) in aanmerking komt als patiënten niet eerder anti-HER2-gerichte therapie hebben gehad voor gemetastaseerde ziekte. De consequentie van deze restrictie is dat als patiënten een ER-positief, HER2-positief op afstand gemetastaseerd mammacarcinoom hebben met primaire indicatie voor hormoontherapie, het achterwege laten van combinatie met HER2-gerichte therapie overwogen moet worden om later pertuzumab te kunnen toepassen. De invloed hiervan op de overleving is overigens niet onderzocht.
In de CLEOPATRA-studie waren sterk geselecteerde patiënten ingesloten. Slechts 40% had eerder antracyclines gehad, een kwart eerder taxanen, een kwart eerder hormoontherapie, en slechts 11% eerder trastuzumab als (neo-)adjuvant systemische therapie. Deze gunstige patiëntselectie kan wellicht de goede mediane overleving van 40,8 maanden in de controlegroep verklaren. In de huidige dagelijkse praktijk zullen patiënten ten tijde van de diagnose van afstandsmetastasen echter meestal uitgebreider zijn voorbehandeld. In een recente cohortstudie uit Zuidoost Nederland hadden borstkankerpatiënten vanaf het moment van de diagnose afstandsmetastasen een mediane overleving van 19,8 maanden (95% BI 14,6-33,1) indien ER-negatief/HER2-positief en 34,4 maanden (95% BI 25,6-46,6) indien ER-positief/HER2-positief.1
Ondanks genoemde kanttekeningen is dit een fantastisch resultaat voor patiënten met op afstand gemetastaseerd of lokaal irresectabel recidief HER2-positief mammacarcinoom. Nog slechts twee decennia geleden werd HER2-positiviteit gevreesd vanwege het te verwachten agressieve ziektebeloop. Met de huidig beschikbare HER2-gerichte therapieën – trastuzumab, lapatinib, pertuzumab en T-DM1 – die in beginsel continu ingezet moeten worden, zijn de vooruitzichten evident verbeterd.
Referentie
1. Lobbezoo D, et al. Breast Cancer Res Treat 2013;141:507-14.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
