Naarmate ze langer zijn behandeld, hebben patiënten met chronische myeloïde leukemie die een diepe moleculaire respons (MR4) vertonen meer kans om succesvol te kunnen stoppen met TKI’s, bleek uit de resultaten van de EURO-SKI-studie. De Britse DESTINY-studie liet zien dat patiënten met een minder diepe moleculaire respons (MR3) de TKI-dosis veilig kunnen halveren, waardoor ze minder bijwerkingen hadden. De resultaten van beide studies werden gepresenteerd tijdens de 58e ASH Annual Meeting in San Diego.
Met de introductie van tyrosinekinaseremmers (TKI’s) zijn de uitkomsten van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) enorm verbeterd. Velen bereiken nu een diepe moleculaire respons (DMR), waarbij het aantal kopieën van BCR-ABL zeer laag of niet meer detecteerbaar is. Uit meerdere studies is gebleken dat bij een groot deel van de patiënten de ziekte na het stoppen met TKI’s niet terugkomt.1,2
EURO-SKI
Het doel van de grote EURO-SKI-studie was om factoren te identificeren die kunnen voorspellen welke patiënten veilig kunnen stoppen met TKI’s. Dr. François-Xavier Mahon (Bordeaux, Frankrijk) presenteerde de resultaten namens het European Leukemia Net (ELN).3
De onderzoekers includeerden 821 patiënten met CML in de chronische fase, die ten minste drie jaar waren behandeld met imatinib, nilotinib of dasatinib, en ten minste een jaar in DMR waren (BCR-ABL <0,01%; MR4). De MR4-status werd bevestigd in een centraal laboratorium. Na stoppen met TKI’s bepaalden de onderzoekers op regelmatige tijdstippen door middel van RQ-PCR of er sprake was van een moleculair recidief, gedefinieerd als BCR-ABL >0,1%.
Van de 755 evalueerbare patiënten was na zes maanden 61% vrij van een moleculair recidief, na achttien maanden was dat 52% en na 24 maanden 50%. Ten tijde van de analyse hadden de meeste patiënten met een recidief opnieuw DMR bereikt na hervatting van de TKI-behandeling, en was er geen progressie naar de acute fase.
Lang behandelen loont
Een langere behandeling met imatinib voorafgaand aan stoppen was gecorreleerd met een betere moleculaire recidiefvrije overleving na zes maanden, zo bleek uit een analyse onder patiënten die behandeld waren met imatinib. Een behandeling van 5,8 jaar of langer was optimaal. Hetzelfde gold voor de duur van DMR: patiënten die ongeveer drie jaar of langer in MR4 waren hadden de meeste kans om succesvol te kunnen stoppen met imatinib. Andere factoren, zoals leeftijd en geslacht, hadden geen voorspellende waarde.
Anders dan verwacht, had de diepte van de moleculaire respons vóór het stoppen geen invloed op de recidiefvrije overleving ná stoppen met TKI’s. Dat bleek uit een vergelijking van drie verschillende moleculaire responsstatussen voorafgaand aan het stoppen van de behandeling, waarvan dr. Markus Pfirrmann (München, Duitsland) de resultaten presenteerde in San Diego.4 De onderzoekers zagen geen significant verschil in de moleculaire recidiefvrije overleving na zes maanden tussen patiënten met MR4 of MR4.5 met of zonder detecteerbare BCR-ABL1.
“Er is geen haast om te stoppen met de behandeling”, aldus dr. Henrik Hjorth-Hansen (Trondheim, Noorwegen), een van de EURO-SKI-onderzoekers, in een interview met Share-at-Congress. “Patiënten die weinig bijwerkingen hebben, zou ik adviseren om de behandeling langer vol te houden, omdat de kans om succesvol te kunnen stoppen elk jaar toeneemt.” De onderzoekers verwachten dat deze resultaten de klinische praktijk zullen gaan veranderen.
DESTINY
Tot nu toe zijn alle studies om te stoppen met TKI’s uitgevoerd bij CML-patiënten met MR4, een diepe moleculaire respons. De Britse DESTINY-studie onderzocht de vraag of patiënten met een minder diepe moleculaire respons veilig hun dosis kunnen reduceren of kunnen stoppen met TKI’s. Dat zou de bijwerkingen voor patiënten kunnen verminderen, en daarnaast kan het een aanzienlijke kostenbesparing opleveren. Dr. Mhairi Copland (Glasgow, Verenigd Koninkrijk) presenteerde de eerste resultaten tijdens het ASH-congres.5
De onderzoekers includeerden 49 CML-patiënten met MR3 (BCR-ABL1 <0,1%) en 125 met MR4 (BCR-ABL1 <0,01%) die ten minste drie jaar behandeld werden met imatinib, nilotinib of dasatinib. Alle patiënten ontvingen eerst twaalf maanden lang een gehalveerde dosis TKI, waarna de TKI-behandeling volledig werd gestopt. Maandelijks werd de BCR-ABL1-waarde gemeten in een centraal laboratorium. Bij een stijging van het BCR-ABL1 tot hoger dan 0,1% bij twee achtereenvolgende metingen moest de patiënt terug naar de volledige dosis.
Minder bijwerkingen en kostenbesparing
De huidige analyse betrof de resultaten van de dosishalvering. Negen van de 49 (18,4%) MR3-patiënten kregen een moleculair recidief, met een mediane tijd tot recidief van 4,4 maanden. Patiënten in MR4 vertoonden minder vaak een recidief (2,4%), en ook minder snel (mediane tijd 8,7 maanden). “Alle patiënten met een recidief reageerden op herintroductie van de behandeling, en keerden terug naar hun originele niveau van respons”, aldus Copland.
In de eerste drie maanden na de dosisreductie ervoeren de meeste patiënten een vermindering van hun bijwerkingen. Daarna verminderden de bijwerkingen niet verder. De dosishalvering leverde voor deze 174 patiënten in twaalf maanden tijd een kostenbesparing op van 1,9 miljoen Britse pond, bijna de helft van het TKI-budget.
“Patiënten met een minder diepe moleculaire respons hebben door deze resultaten meer mogelijkheden om de dosis van hun therapie, en daarmee ook de bijwerkingen, te verminderen”, volgens Copland. “Daarnaast heeft het financiële consequenties. Als we therapie veilig kunnen reduceren of stoppen, kunnen we het medicijnenbudget elders inzetten.”
Referenties
1. Mahon FX, et al. Lancet Oncol 2010;11:1029-35.
2. Ross DM, et al. Blood 2013;122:515-22.
3. Mahon FX, et al. ASH Annual Meeting 2016; abstr 787.
4. Pfirrmann M, et al. ASH Annual Meeting 2016; abstr 789.
5. Clark RE, et al. ASH Annual Meeting 2016; abstr 938.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
