Eerdere resultaten van de ARIEL4-studie lieten zien dat bij eerder behandelde patiënten met gerecidiveerd, BRCA1/2-gemuteerd ovariumcarcinoom rucaparib versus chemotherapie geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving. Uit geüpdatete resultaten blijkt nu dat juist chemotherapie vergeleken met rucaparib geassocieerd is met een betere algehele overleving, mogelijk als gevolg van cross-over naar de rucaparib-arm. Deze resultaten werden tijdens het ESMO Congress 2022 gepresenteerd door prof. dr. Amit Oza (Toronto, Canada).
In de open-label, gerandomiseerde fase 3-ARIEL4-studie onderzocht men de werkzaamheid en veiligheid van rucaparib versus standaard chemotherapie bij patiënten met gerecidiveerd, hooggradig, BRCA1/2-gemuteerd ovariumcarcinoom na eerdere behandeling met minimaal twee chemotherapieën. Patiënten die werden gerandomiseerd naar chemotherapie werden behandeld met paclitaxel als zij (deels) platinumresistent ovariumcarcinoom hadden, dan wel met platinumbevattende therapie als zij een platinumsensitieve tumor hadden. In de chemotherapiearm was cross-over naar rucaparib toegestaan bij patiënten met progressieve ziekte.
De resultaten van de primaire analyse lieten zien dat rucaparib vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een significant betere onafhankelijk bepaalde progressievrije overleving (PFS).1 In de rucaparib-arm was de mediane PFS 7,4 maanden versus 5,7 maanden in de chemotherapiearm (HR 0,67; 95% BI 0,52-0,86; p=0,0017). De huidige analyse betrof met name de resultaten wat betreft de algehele overleving (OS) na een langere follow-up.
Cross-over
De nieuwe resultaten laten zien dat in de intention-to-treat-populatie rucaparib vergeleken met chemotherapie niet geassocieerd was met een betere OS.2 De mediane OS was 19,4 maanden in de rucaparib- en 25,4 maanden in de chemotherapiearm (HR 1,313; 95% BI 0,999-1,725). “Als we deze OS-resultaten proberen te begrijpen aan de hand van een subgroepanalyse, zien we dat met name de patiënten met platinumresistente tumoren meer baat hebben bij chemotherapie dan bij rucaparib (HR 1,511). In de platinumsensitieve groep was er geen duidelijk verschil in de OS van beide behandelarmen (HR 1,071), ook niet als we deze groep opdeelden in patiënten met gedeeltelijk dan wel volledig platinumgevoelige tumoren (respectievelijk HR 0,972 en 1,243). Verder bleek dat de exclusie van patiënten die tijdens de studie overstapten van chemotherapie naar rucaparib resulteerde in een duidelijk OS-voordeel van rucaparib (HR 0,423), terwijl er geen OS-verschil was als deze patiënten werden gecensureerd (HR 1,059)”, aldus Amit Oza. Na randomisatie of cross-over werd uiteindelijk 90% van de patiënten behandeld met rucaparib.
PFS2
Bij patiënten met platinumresistente of volledig platinumgevoelige tumoren was er geen verschil in tweede PFS (PFS2) in beide studiearmen (respectievelijk HR 0,968 en 0,886), terwijl rucaparib bij patiënten met gedeeltelijk platinumgevoelige tumoren geassocieerd leek met een klein PFS2-voordeel (HR 0,650; 95% BI 0,410-1,030). Verder hadden patiënten een betere PFS als zij overstapten van chemotherapie naar rucaparib dan wanneer zij na rucaparib werden behandeld met een opvolgende therapie. Dit was onafhankelijk van de platinumgevoeligheid.
Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen geobserveerd. De incidentie van myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie was 3% bij patiënten die initieel waren gerandomiseerd naar rucaparib versus 0% bij patiënten die waren gerandomiseerd naar chemotherapie.
Referenties
1. Kristeleit R, et al. Lancet Oncol 2022;23:465-78.
2. Oza AM, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl):S235-S282.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martin Rijlaarsdam, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Op het ESMO Congress 2022 werden spraakmakende resultaten gepresenteerd van klinische studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met gynaecologische tumoren. Bijvoorbeeld van de gerandomiseerde fase 3-SOLO-1-studie. In deze studie onderzoekt men de uitkomst van onderhoudsbehandeling met olaparib versus placebo bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, BRCA-gemuteerd, gevorderd ovariumcarcinoom en een complete of partiële respons na platinumbevattende chemotherapie. De onderhoudsbehandeling duurde in principe twee jaar, maar kon verlengd worden bij patiënten met zichtbare ziekte. Eerdere resultaten lieten zien dat olaparib veilig was en vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving (PFS; HR 0,30), de primaire uitkomstmaat van deze studie.1,2 Op het ESMO Congress 2022 werden de resultaten gepresenteerd van een beschrijvende analyse na een follow-up van zeven jaar. Na zeven jaar was in de olaparib-arm nog 67,0% van de patiënten in leven versus 46,5% in de placeboarm (HR 0,55).3 Dit aanzienlijke en aanhoudende verschil in algehele overleving (OS) kwam tot stand ondanks het feit dat 44,3% van de patiënten in de placeboarm versus 14,6% van de patiënten in de olaparib-arm ná de tweejarige onderhoudstherapie alsnog, dan wel opnieuw, behandeld werd met een PARP-remmer. Tegelijkertijd was olaparib geassocieerd met meer bijwerkingen dan placebo. Wegens bijwerkingen werd de behandeling met olaparib gestopt bij 12% van de patiënten vergeleken met 3% voor placebo. De bijwerkingen die het meest voorkwamen kennen we al langer van olaparib en zijn gastro-intestinale toxiciteit, vooral misselijkheid, vermoeidheid en beenmergtoxiciteit. Samengevat lijkt een tweejarige onderhoudsbehandeling met olaparib bij deze populatie zeer de moeite waard.
Verder werden resultaten gepresenteerd van de finale analyse van de PAOLA-1/ENGOT-ov25-studie. In deze gerandomiseerde fase 3-studie onderzoekt men de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudstherapie met bevacizumab in combinatie met olaparib dan wel placebo bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gevorderd ovariumcarcinoom na standaard eerstelijnsbehandeling. De eerder gepubliceerde resultaten lieten zien dat de toevoeging van olaparib aan bevacizumab geassocieerd was met een significant betere PFS (HR 0,59).4 Uit de finale analyse blijkt dat deze toevoeging bovendien geassocieerd was met een significant betere OS.5 Wel is dit OS-voordeel afhankelijk van de mate van homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD). Zo was de HR 0,60 bij patiënten met BRCA-gemuteerde tumoren, 0,71 bij patiënten met HRD-positieve tumoren zonder de BRCA-gemuteerde tumoren, en 1,19 bij patiënten met HRD-negatieve tumoren.
In de gerandomiseerde fase 3-ARIEL4-studie onderzoekt men de uitkomst van rucaparibmonotherapie versus chemotherapie bij patiënten met gerecidiveerd, BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom na eerdere behandeling met ten minste twee chemotherapieën. Hierbij werden de patiënten die gerandomiseerd waren naar chemotherapie behandeld met paclitaxel als zij platinumresistent ovariumcarcinoom hadden, dan wel met platinumbevattende chemotherapie als zij een platinumgevoelige tumor hadden. De resultaten van de primaire analyse lieten zien dat rucaparib vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een significant betere PFS.6 Tijdens het ESMO Congress 2022 werden met name geüpdatete resultaten gepresenteerd van de OS. Hieruit bleek dat rucaparib vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een slechtere OS (HR 1,31).7 Daarbij is het belangrijk om te beseffen dat door de mogelijkheid van cross-over uiteindelijk 90% van de patiënten werd behandeld met rucaparib. Hierdoor is het maken van een adequate vergelijking tussen rucaparib en chemotherapie in deze studie onvoldoende mogelijk.
Referenties
1. Moore K, et al. N Engl J Med 2018;379:2495-505.
2. Banerjee S, et al. Lancet Oncol 2021;22:1721-31.
3. DiSilvestro P, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S235-S282.
4. Ray-Coquard IL, et al. N Engl J Med 2019;381:2416-28.
5. Ray-Coquard IL, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl):S808-S869.
6. Kristeleit R, et al. Lancet Oncol 2022;23:465-78.
7. Oza AM, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl):S235-S282.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Martin Rijlaarsdam naast bovenstaande studieresultaten onder andere ook die van de ATALANTE-studie naar atezolizumab versus placebo in combinatie met bevacizumab en chemotherapie bij patiënten met gerecidiveerd, platinumgevoelig ovariumcarcinoom; van de KEYNOTE-755-studie naar pembrolizumab plus lenvatinib versus chemotherapie bij patiënten met eerder behandeld, gevorderd endometriumcarcinoom; en van studies met checkpointremming bij gerecidiveerd of gemetastaseerd cervixcarcinoom (KEYNOTE-826, EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9, CheckMate 358). Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts