Tijdens een orale sessie over uitgezaaide niet-kleincellige longkanker op de onlangs in Chicago gehouden ASCO Annual Meeting werden de uitkomsten van twee internationale fase 3-studies naar de rol van doelgerichte therapie besproken. De AURA3-studie laat zien dat osimertinib superieur is aan standaard chemotherapie. De ALEX-studie, waarvan de resultaten inmiddels zijn gepubliceerd in The New England Journal of Medicine, laat zien dat ALK-remmer alectinib een betere ziektevrije overleving geeft dan crizotinib. Zowel osimertinib als crizotinib vertoonde een superieure capaciteit om door te dringen in het centrale zenuwstelsel.
Ruim tien jaar geleden werden bij gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) activerende mutaties beschreven in de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Deze mutaties komen voor bij 40% van de Aziatische en 15% van de Westerse longkankerpatiënten. Remmers van de tyrosinekinaseactiviteit van EGFR, zoals gefitinib en erlotinib, hebben inmiddels opmerkelijke resultaten laten zien, maar helaas worden uiteindelijk alle tumoren resistent. Twee derde van de NSCLC-patiënten die progressie vertonen bij de genoemde middelen blijkt in hun tumorcellen de met resistentie samenhangende mutatie T970M te hebben. Sinds enige tijd is het geneesmiddel osimertinib op de markt dat specifiek op deze mutatie aangrijpt.
AURA3-studie
De internationale, door prof. dr. Tony Mok van de Chinese University of Hong Kong geleide AURA3 fase 3-studie heeft laten zien dat osimertinib in de betreffende patiëntengroep een betere ziektevrije overleving geeft dan de standaard platinabevattende chemotherapie. Op de ASCO Meeting ging Marina Garassino specifiek in op de groep patiënten die in de loop van hun ziekte hersenmetastasen ontwikkelen (zo’n 40%). “Patiënten met progressieve uitzaaiingen van NSCLC in het centrale zenuwstelsel (CZS) die niet reageren op radiotherapie hebben een slechte prognose en korte overleving. Chemotherapie biedt hier weinig soelaas.”
Een nadere analyse van de AURA3-gegevens heeft nu laten zien dat dagelijks 80 mg osimertinib superieur is aan chemotherapie als het gaat om de behandeling van uitzaaiingen in het CZS bij T790M-positieve gevorderde NSCLC. Bij patiënten die zich presenteerden met CZS-metastasen gaf osimertinib een significant langere CZS-gerelateerde progressievrije overleving (PFS) en hoger algeheel responspercentage (ORR) dan chemotherapie: de ORR was 70% in de osimertinibgroep en 31% in de chemotherapiegroep en de CZS-gerelateerde ziektevrije overleving was respectievelijk 11,7 en 5,6 maanden (HR 0,32; 95% BI 0,15-0,69).1 Garassino: “Al of niet eerdere radiotherapie had geen invloed op de resultaten en we zagen ook een bemoedigende activiteit van het middel op leptomeningeale metastasen.”
ALEX-studie
Een andere mutatie die in (minder dan 2% van de) longtumoren wordt gevonden, is een translocatie in het anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-gen. Voor NSCLC stadium IV met ALK-mutatie werd enige jaren geleden crizotinib geregistreerd. Het ALK-gen komt door de translocatie hoog tot expressie en dit wordt gebruikt om patiënten immuunhistochemisch voor crizotinib te selecteren. De PROFILE 1014-studie liet een ORR zien van 74% en een PFS van 10,9 maanden2, maar meestal was al binnen een jaar sprake van progressie, vaak met uitzaaiingen in het CZS. In 2015 keurde de FDA ook het in Japan ontwikkelde ALK-specifieke geneesmiddel alectinib goed voor patiënten die niet reageren op crizotinib of die dit geneesmiddel niet kunnen verdragen. Het bleek ook beter door te dringen in hersenmetastasen dan crizotinib.
Dr. Alice Shaw van het Massachusetts General Hospital, Verenigde Staten, presenteerde de eerste uitkomsten van de ALEX fase 3-studie. Hierin zijn 303 niet eerder behandelde, ALK-positieve NSCLC-patiënten uit 29 landen gerandomiseerd tussen tweemaal daags 250 mg crizotinib en tweemaal daags 600 mg alectinib. Met een mediane follow-up van circa 18 maanden blijkt alectinib de PFS significant te verlengen (HR 0,47; 95% BI 0,34-0,65).3,4 De PFS in de crizotinibarm was 10,4 maanden ten opzichte van 25,7 maanden in de alectinibarm. Bovendien bleek na 12 maanden de incidentie van hersenmetastasen 9,4% met alectinib en 41,4% met crizotinib. Shaw: “Vergeleken met crizotinib laat alectinib een langere PFS zien – door een onafhankelijk reviewcommittee geschat op 26 maanden. Deze uitkomst is in overeenstemming met het resultaat van de Japanse J-ALEX studie. Bovendien vertraagt het de progressie van de ziekte in het CZS, laat het een verbeterde ORR en responsduur zien bij hersenmetastasen en is ook het bijwerkingenprofiel gunstiger dan bij crizotinib.” Dit alles zou er voor pleiten crizotinib als eerstelijnsbehandeling bij ALK-positieve NSCLC in te ruilen voor alectinib.
Referenties
1. Mok T, et al. J Clin Oncol 2017;35: abstr 9005.
2. Solomon BJ, et al. N Eng J Med 2014;371:2167-77.
3. Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2017;35: abstr LBA9008.
4. Peters S, et al. N Eng J Med 2017 June 6, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1704795
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Anne-Marie Dingemans, longarts, MUMC+, Maastricht
Hersenmetastasen zijn een belangrijk en veelvoorkomend probleem bij longkanker. Bij een beperkt aantal metastasen is stereotactische radiotherapie een optie met in verhouding weinig bijwerkingen. Bij multipele hersenmetastasen kan algehele schedelbestraling gegeven worden om klachten te verminderen bij een patiënt in goede conditie (KPS 1-2), maar dit leidt niet tot langere overleving en heeft zeker nadelige langetermijneffecten op onder andere de cognitie. Met name bij de patiënten die een relatief goede prognose hebben, zoals de patiënten met een drivermutatie, is de afweging van de voor- en nadelen van algehele hersenbestraling dan ook van belang.
We weten inmiddels dat met name de patiënten met een ALK-translocatie een risico hebben op hersenmetastasen. In de ALEX-studie had zo’n 40% van de patiënten bij baseline hersenmetastasen. Naast dat deze studie aantoonde dat de progressievrije overleving significant langer was met alectinib dan met crizotinib, is het klinisch zeer relevant dat aangetoond werd dat de tijd tot cerebrale progressie beduidend korter was met alectinib dan met crizotinib.
De ALEX-studie beantwoordt niet de vraag of alectinib ingezet kan worden voor patiënten met symptomatische hersenmetastasen. Tevens rest de vraag of we nu daadwerkelijk alle patiënten met een ALK-translocatie moeten gaan screenen op hersenmetastasen als alectinib een geregistreerde eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een ALK-translocatie wordt en dit dus geen consequenties heeft voor de behandeling. Voor de toekomst lijkt het me het belangrijkste om het juiste behandelalgoritme voor deze patiënten uit te werken samen met de radiotherapeuten en neurologen.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
