Patiënten met multipel myeloom profiteren van nieuwe ontwikkelingen met doelgerichte therapieën, zo bleek uit meerdere presentaties tijdens het jaarlijkse ASH-congres in Orlando. Langetermijnresultaten bevestigen het overlevingsvoordeel van behandeling met bortezomib bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde multipel myeloom. Behandeling met daratumumab leidde tot snelle en duurzame responsen bij zwaar voorbehandelde patiënten met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom. Ook een fase 1-studie met pembrolizumab was veelbelovend bij die patiënten.
De proteasoomremmer (PI) bortezomib behoort inmiddels tot de standaardbehandeling van patiënten met multipel myeloom (MM). Twee presentaties tijdens het ASH-congres lieten zien dat bortezomib ook op lange termijn de overleving van nieuw-gediagnosticeerde MM-patiënten verbetert, zowel bij patiënten zonder initiële autologe stamceltransplantatie (ASCT) als bij patiënten die een of twee ASCT’s ondergingen.1,2 Ook patiënten met een nierfunctiestoornis of de afwijking del(17p), die een slechtere prognose hebben, profiteren van bortezomib.
Daarnaast doen nieuwe middelen hun intrede. Het anti-CD38-antilichaam daratumumab ontving in november 2015 FDA-goedkeuring voor de behandeling van patiënten die ten minste drie eerdere therapieën ondergingen, of refractair zijn voor zowel een PI als een immuunmodulatoir middel (IMiD). Het is daarmee het eerste monoklonale antilichaam dat goedgekeurd is voor de behandeling van MM-patiënten. Zowel als monotherapie als in combinatie gaf daratumumab bemoedigende resultaten bij patiënten met gerecidiveerd/refractair MM, zo bleek uit verschillende presentaties.3,4
Patiënten met gevorderd MM kunnen mogelijk ook profiteren van de nieuwe immuuncheckpointremmers. De PD1-remmer pembrolizumab, gecombineerd met bestaande middelen, gaf bij deze patiënten goede responsen in een fase 1-studie.5
SWOGG S0777
De gerandomiseerde fase 3-studie SWOGG S0777, die liep van 2008 tot 2012, vergeleek het effect van lenalidomide en dexamethason (Rd) versus de combinatie bortezomib plus Rd (VRd) bij vooraf onbehandelde MM-patiënten. De studie includeerde 525 vooraf onbehandelde patiënten die zes maanden inductietherapie met Rd of VRd ontvingen en geen transplantatie ondergingen. Dr. Brian Durie (Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, Verenigde Staten) presenteerde de langetermijnresultaten van 474 patiënten met een mediane follow-up van 55 maanden. “De progressievrije overleving (PFS) was ongeveer een jaar beter met de combinatie van drie geneesmiddelen versus de combinatie van twee, en nog indrukwekkender was dat de algehele overleving (OS) ook met ongeveer een jaar verbeterde”, vertelde Durie. De mediane OS met VRd was 75 vergeleken met 64 maanden met Rd. Dit is de eerste, gerandomiseerde studie die laat zien dat toevoeging van bortezomib aan de initiële behandeling met Rd de overleving op lange termijn verbetert.
Bij de start van de studie werd bortezomib nog intraveneus toegediend, resulterend in graad 3-neuropathie bij ongeveer 30% van de patiënten. Later bleek dat subcutane toediening beduidend minder vaak neuropathie veroorzaakt. Durie verwacht dat bij de klinische toepassing van subcutaan bortezomib minder patiënten neuropathie zullen krijgen en vaker de zes maanden behandeling af kunnen maken, waardoor het overlevingsvoordeel mogelijk nog verder toeneemt.
HOVON-65/GMMG-HD4
Toevoeging van bortezomib aan de standaardbehandeling met doxorubicine en dexamethason verbeterde de PFS en OS van nieuw-gediagnosticeerde MM-patiënten die in aanmerking kwamen voor een ASCT, zo bleek eerder al uit de Nederlands-Duitse HOVON-65/GMMG-HD4-studie bij ruim 800 patiënten. Na randomisatie ontvingen de patiënten inductietherapie met doxorubicine en dexamethason gecombineerd met vincristine (VAD) of met bortezomib (PAD), gevolgd door hooggedoseerde melfalan en ASCT. Als onderhoudstherapie ontving de VAD-groep twee jaar lang thalidomide, de PAD-groep bortezomib.
Langetermijnresultaten, met een mediane follow-up van 91 maanden, bevestigen nu dat zowel de PFS als de OS significant beter is bij patiënten behandeld met bortezomib.
Ten tijde van de analyse was ongeveer de helft van de 827 patiënten nog in leven en 206 patiënten vertoonden nog steeds geen progressie. De mediane PFS was 34 maanden met PAD versus 28 maanden met VAD. De mediane OS was 90 maanden in de PAD-groep vergeleken met 83 maanden in de controlegroep.
“Ook de subgroepen van patiënten met de afwijking del(17p) of met een nierfunctiestoornis profiteerden”, vertelde prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam), die de resultaten presenteerde. De overleving in die hoogrisicosubgroepen was na behandeling met bortezomib vergelijkbaar met die van andere patiënten. Patiënten met de afwijkingen t(4;14) of add(1q) profiteerden niet in die mate.
Wat opviel in de bortezomibarm was dat patiënten die tweemaal de behandeling met hooggedoseerde melfalan en ASCT ondergingen een betere OS vertoonden: 55% bij 96 maanden versus 42% van de patiënten die eenmaal een ASCT ondergingen. “Dit is van invloed op toekomstige studies”, aldus Sonneveld. “De rol van een tweede autologe stamceltransplantatie moet opnieuw geëvalueerd worden.”
GEN501 en SIRIUS
De fase 1/2-studie GEN501 en de fase 2-studie SIRIUS evalueerden de veiligheid en effectiviteit van daratumumab als monotherapie bij zwaar voorbehandelde patiënten met gerecidiveerd/refractair MM. Bijna alle patiënten waren blootgesteld aan een PI en een IMiD, meestal bortezomib en lenalidomide, en velen waren refractair voor hun laatste therapielijn, inclusief nieuwe middelen zoals carfilzomib en pomalidomide.
Een analyse van de gecombineerde data van 148 patiënten uit beide studies liet een algehele mate van respons (ORR) zien van 31%, waarbij 13% een zeer goede partiële respons of beter vertoonde. Daarnaast bereikte ongeveer de helft van de patiënten een minimale respons of stabiele ziekte. Bij veel patiënten die een partiële respons bereikten, verdiepte de respons naarmate de behandeling langer duurde. De mediane duur van de respons was 7,6 maanden.
De mediane PFS werd niet bereikt. De mediane OS was 19,9 maanden. Bij de patiënten met een respons werd de mediane OS niet bereikt. Patiënten met een minimale respons of stabiele ziekte hadden een mediane OS van 17,5 maanden, terwijl patiënten met ziekteprogressie een mediane OS van 3,7 maanden hadden. “Daratumumab leverde zelfs een OS-voordeel op bij patiënten die stabiele ziekte of een minimale respons bereikten”, aldus dr. Saad Usmani (Levine Cancer Institute, Charlotte, Verenigde Staten), die de analyse presenteerde. “Als monotherapie induceerde daratumumab snelle, diepe en duurzame responsen in een zwaar voorbehandelde en zeer refractaire populatie.”
GEN503
In vervolg op de monotherapiestudies evalueerde de eenarmige fase 1/2-studie GEN503 de veiligheid en effectiviteit van de combinatie van daratumumab met lenalidomide en dexamethason (Rd). De studie includeerde 32 patiënten met gerecidiveerd/refractair MM.
Toevoeging van daratumumab aan Rd leidde niet tot nieuwe bijwerkingen. Voor slechts drie patiënten waren bijwerkingen reden om te stoppen met de behandeling. Neutropenie, hoesten, diarree en spierkrampen kwamen het vaakst voor, allemaal bekende bijwerkingen van Rd. De helft van de patiënten kreeg te maken met een serieuze bijwerking, hoewel alleen neutropenie (n=3), gastro-enteritis (n=2) en koorts (n=2) bij meer dan een patiënt voorkwamen. “Infusiegerelateerde reacties kwamen voor bij 56% van de patiënten, meestal bij de eerste infusie. Meestal waren ze van graad 2 of minder en ze waren goed te behandelen door vooraf medicatie te geven of door de infusiesnelheid te verminderen”, zei dr. Torben Plesner (Vejle Hospital and University of Southern Denmark, Vejle, Denemarken), die de eerste resultaten presenteerde.
De ORR was 81%, waarbij 25% van de patiënten een stringente complete respons vertoonde, 9% een complete respons, 28% een zeer goede partiële respons en 19% een partiële respons. De mediane tijd tot respons was een maand. Veel van de patiënten zijn nog steeds onder behandeling. “De PFS en OS zijn indrukwekkend”, aldus Plesner. “De mediane PFS werd tot nu toe niet bereikt en bij achttien maanden was de PFS 72%. De OS bij achttien maanden was 90%.”
Plesner suggereerde dat daratumumab door de lage toxiciteit zeer geschikt is voor combinatietherapie. Gerandomiseerde fase 3-studies met daratumumab plus Rd zijn in voorbereiding, zowel bij gerecidiveerde/refractaire als bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten.
KEYNOTE-023
Combinatie van de PD-1-remmer pembrolizumab met Rd vertoonde ‘veelbelovende’ klinische activiteit bij zwaar voorbehandelde patiënten met gerecidiveerd/refractair MM, vertelde dr. Jesus San Miguel (Universidad de Navarra, Pamplona, Spanje) in zijn presentatie. Dat die combinatie een synergistische werking zou kunnen hebben, werd eerder gesuggereerd door preklinische studies, waaruit bleek dat lenalidomide zowel de expressie van PD-L1 op MM-cellen als de expressie van PD-1 op T-cellen verminderde. Binding van PD-L1 aan PD-1 remt de activering van T-cellen, wat wordt opgeheven door PD-1-remmers.
In de fase 1-studie KEYNOTE-023 ontvingen 50 patiënten met gerecidiveerd/refractair MM een combinatie van pembrolizumab met Rd. De meeste patiënten ondergingen drie of meer voorafgaande behandelingen. Drie kwart van de patiënten was refractair voor lenalidomide, en de helft was refractair voor twee of meer behandelingen.
Bijwerkingen kwamen relatief weinig voor en kwamen overeen met eerdere observaties met de individuele middelen. San Miguel benadrukte wel dat het om vroege resultaten ging en dat de incidentie mogelijk een onderschatting is. Neutropenie, anemie en trombocytopenie kwamen het vaakst voor.
De onderzoekers analyseerden de effectiviteit bij de patiënten uit het eerste deel van de studie (n=17), waarin de maximaal getolereerde dosis werd bepaald (200 mg). De mediane follow-up was 296 dagen. De ORR was 76%, waarbij vier patiënten een zeer goede partiële respons bereikten en negen patiënten een partiële respons. Vijf van de negen patiënten die refractair waren voor lenalidomide vertoonden een respons. Responsen waren snel en duurzaam, met een mediane tijd tot respons van 1,2 maanden en een mediane responsduur van 9,7 maanden.
“De resultaten ondersteunen de verdere ontwikkeling van pembrolizumab bij patiënten met MM”, aldus San Miguel.
Dr. Niels van de Donk, internist-hematoloog, VU medisch centrum te Amsterdam, lichtte tijdens het ASH-congres in Orlando, Verenigde Staten, de laatste ontwikkelingen toe van de behandeling van patiënten met multipel meeloom in een video-interview. Aan bod komen de presentatie van Brian Durie over de resultaten van een grote fase 3-studie naar de toevoeging van bortezomib aan lenalidomide-dexamethason (één van de standaardbehandelingen van oudere niet voor transplantatie geschikte MM-patiënten. Daarnaast bespreekt hij de update van de IFM/DFCI 2009-studie waaruit blijkt dat autoloog transplanteren in de eerste lijn zeer belangrijk is. De resultaten van de HOVON-65/GMMG-HD4-studie gepresenteerd door Pieter Sonneveld worden ook besproken. Het belang van MRD-bepaling wordt belicht naar aanleiding van de resultaten van Frans onderzoek.
Vervolgens bespreekt Van de Donk de laatste ontwikkelingen met betrekking tot nieuwe middelen bij MM, zoals daratumumab, pembrolizumab en elotuzumab.
Referenties
1. Durie B, et al. ASH 2015; abstr 25.
2. Sonneveld P, et al. ASH 2015; abstr 27.
3. Usmani S, et al. ASH 2015; abstr 29.
4. Plesner T, et al. ASH 2015; abstr 507.
5. San Miguel J, et al. ASH 2015; abstr 505.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
