Vorig jaar werd voor het eerst succes gemeld van targeted therapie gericht tegen de KRAS-mutatie. Longarts prof. dr. Egbert Smit (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) besprak tijdens het 22e Nationale Longkanker Symposium in de Koepelkerk te Amsterdam de ontwikkelingen.
Egbert Smit bracht bij de start van zijn presentatie in herinnering dat Nederlandse onderzoekers als eerste de betrokkenheid van KRAS bij longcarcinoom aantoonden. Al in 1987 publiceerden Sjoerd Rodenhuis en collega’s in The New England Journal of Medicine over KRAS als oncogene drivermutatie bij longcarcinoom.1
In de 33 jaar die sindsdien voorbij zijn gegaan zijn veel andere oncogene drivers ontdekt, vertelde Smit, en voor een aanzienlijk deel van deze drivermutaties zijn behandelingen beschikbaar. “Echter, voor de meest voorkomende drivermutatie - KRAS is gemuteerd tot bij 25% van de patiënten met adenocarcinoom - was er tot vorig jaar geen gerichte behandeling voorhanden.”
Na de ontdekking van KRAS-mutaties als een oncogene drivermutatie werd wel gedacht dat de mutaties gerelateerd waren aan een relatief slechte prognose. Dat bleek echter niet het geval te zijn, toonde een onderzoek enkele jaren geleden.2 Smit: “Uit die analyse bleek dat specifieke KRAS-mutaties, zoals de inmiddels bekende G12C-mutatie, niet gerelateerd zijn aan een slechte prognose.”
Daarentegen zijn er wel aanwijzingen dat patiënten met KRAS-mutaties mogelijk relatief gevoelig zijn voor behandeling met taxaanhoudende chemotherapieschema’s, ten opzichte van andere standaardschema’s.3 “Ik denk dat dit een belangrijke bevinding is”, aldus Smit, “want ondanks de komst van de nieuwe behandelingen, zal chemotherapie nog zeker onderdeel van de behandeling blijven bij KRAS-gemuteerd longcarcinoom.”
De bevinding dat longtumoren met KRAS-mutaties mogelijk reageren op taxaanhoudende chemotherapie lag aan de basis van de NVALT 22-studie, waarin patiënten met gevorderd, KRAS-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) worden behandeld met cisplatine/pemetrexed of carboplatine/paclitaxel/bevacizumab. De studie heeft op ongeveer veertig patiënten na het beoogde aantal van 240 deelnemers bereikt, vertelde Smit, die opriep om patiënten hieraan deel te laten nemen.
KRAS G12C
Verder besprak Smit de resultaten die zijn behaald met AMG 510, dat aangrijpt op tumoren met de KRAS G12C-mutatie.4 “Lang werd gedacht dat KRAS geen goed doelwit voor behandeling was, omdat dit molecuul geen echt kinasedomein heeft”, aldus Smit. Daarbij zou het volledig stilleggen van de activiteit van RAS met een pan-RAS-remmer dodelijk zijn. De nieuwe medicijnen binden in een zogenoemde switch-pocket in het molecuul, waardoor dit in een inactieve toestand blijft.
Smit: “Omdat de nieuwe medicijnen alleen werkzaam zijn bij G12C-mutaties, zal de behandeling niet voor iedereen met KRAS-mutaties baat bieden. Ongeveer 15% van de NSCLC-patiënten heeft deze mutatie.” Verder is bijzonder dat het middel nagenoeg geen bijwerkingen heeft. “Omdat het niet aangrijpt op ‘normaal’ KRAS en dus alleen effect heeft in tumorcellen, wordt het medicijn zeer goed verdragen.”
Verder vertelde Smit dat een eenarmige fase 2-studie met het nieuwe medicijn inmiddels de benodigde patiënten heeft geïncludeerd, waardoor binnenkort meer resultaten bekend zullen worden. Ook zal in het tweede kwartaal van dit jaar een fase 3-studie van start gaan waarin het medicijn in de tweede lijn wordt vergeleken met docetaxel. In Nederland zullen diverse centra aan dit onderzoek deelnemen. Daarbij richten diverse studies zich op combinatiebehandelingen met de KRAS-remmer, vertelde Smit.
Ook wordt momenteel nog een andere KRAS-remmer onderzocht in een vroege klinische studie. “Deze studie laat net als de andere studies met KRAS-remmers zien dat er wel een effect is bij longcarcinoom, maar niet bij andere tumortypen”, aldus Smit. “De omgeving van de tumorcellen is dus relevant.”
Smit benadrukte ten slotte dat de resultaten over de nieuwe medicijnen nog vooral bestaan uit fase 1-data en dat het nog niet duidelijk is wat de resultaten zijn op de lange termijn. Wel is er inmiddels al meer inzicht in het optreden van resistentie tegen KRAS G12C-remmers. Hierbij lijken EGFR en Aurorakinase een belangrijke rol te spelen, vertelde Smit. 5 Dus we hebben nu een medicijn dat nog niet in fase-3-studies wordt onderzocht, maar waarbij er wel al inzicht is in een resistentiemechanisme.”
Referenties
1. Rodenhuis S, et al. N Engl J Med 1987;317:929-35.
2. Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2013;31:2173-81.
3. Mellema WW, et al. Lung Cancer 2015;90:249-54.
4. Govindan R, et al. WCLC 2019; abstr OA02.02.
5. Xue JY, et al. Nature 2020;577:421-5.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
