In het algemeen is de prognose voor de patiënt met kanker gunstiger als de diagnose in een vroeg stadium wordt gesteld, omdat er dan meer mogelijkheden zijn voor een curatieve behandeling. Screeningsprogramma’s zoals we die in Nederland hebben voor borst-, baarmoederhals- en darmkanker bieden de mogelijkheid om tumoren te detecteren in een vroeg stadium voordat een patiënt klachten ontwikkelt. Er is op dit moment geen diagnostische test beschikbaar die meerdere soorten kanker tegelijk kan opsporen in een vroeg stadium. Dr. Nicole van Grieken, klinisch patholoog in het Amsterdam UMC, bespreekt een in dit opzicht interessante, recent gepubliceerde studie van Liu et al. in Annals of Oncology.1 In deze studie konden met een enkele bloedtest meer dan vijftig soorten kanker in diverse stadia worden aangetoond. Tevens kon men met hoge nauwkeurigheid aantonen in welk orgaan de tumor was gelokaliseerd.
Het betreft de tweede substudie van de Circulating Cell-free Genome Atlas (CCGA)-studie, waarin 6.689 deelnemers (2.482 met in totaal meer dan vijftig typen kanker en 4.207 zonder kanker) verdeeld werden over een trainings- en een (onafhankelijke) validatiegroep. In de opzet van de studie zijn de kanker- en controlegroepen gebalanceerd voor belangrijke parameters, onder andere leeftijd, geslacht en demografie. In de samenstelling van de trainings- en de validatiegroep is rekening gehouden met eenzelfde verdeling van de stadia van ziekte en is in beide groepen dezelfde analysemethodiek toegepast. Op deze wijze was een vergelijk tussen de verschillende groepen gerechtvaardigd.
DNA-methylering
Nicole van Grieken: “Deze studie is met name interessant omdat er een groot aantal patiënten werd onderzocht, zowel met kanker als gezonde controlepersonen, en dit in combinatie met een groot methyleringspanel met meer dan 100.000 CpG-regio’s verspreid over het gehele genoom.” Door middel van bisulfietsequencing van het celvrij DNA (cfDNA) uit plasma kon de aanwezigheid van methylering in de ruim 100.000 CpG-regio’s worden vastgesteld. Op basis hiervan werd een zogenoemde classifier ontwikkeld en gevalideerd voor de detectie van kanker en voor de lokalisatie van de tumor.
“Deze techniek meet de aanwezigheid van methylering in het DNA, een vorm van epigenetische regulering van genexpressie. De rationale achter bisulfietsequencing is dat het methyleringspatroon in tumoren vaak anders is dan in normale cellen. Deze techniek wijkt af van de genoomsequencingtechniek die overwegend wordt toegepast in liquid-biopsystudies om mutaties of copy-numberveranderingen aan te tonen. De reden voor de onderzoekers om naar de methyleringspatronen te kijken was dat zij in een voorafgaande studie met deze techniek betere resultaten zagen dan met genoombrede detectie van mutaties of copy-numberveranderingen”, aldus Van Grieken.
Tumortype
De analyse van het methyleringspatroon in cfDNA, afkomstig van de tumor, liet een hoge mate van specificiteit zien. In de validatiegroep was de specificiteit 99,3% met een percentage fout-positieve uitslagen van 0,7%. De sensitiviteit varieerde van 18% bij stadium I- tot 93% bij stadium IV-tumoren. De targeted methyleringsmethodiek lokaliseerde het weefsel waar de tumor zat met een nauwkeurigheid van meer dan 90%. Van Grieken over deze resultaten: “Opvallend is dat de onderzoekers aangeven dat door het toevoegen van een groter aantal tumoren de specificiteit niet lager werd en dat het percentage fout-positieve uitslagen klein bleef. Tumoren van verschillende orgaansystemen, en ook binnen orgaansystemen, hebben andere moleculaire achtergronden met verschillen in chromosomale afwijkingen, in aantal mutaties en in de mate van methylering. De verwachting is dus dat de specificiteit en/of sensitiviteit per tumortype anders is en dat bij het gebruik voor detectie van meer tumortypen met dezelfde test de specificiteit en/of sensitiviteit afneemt. Dit wordt in de publicatie niet goed toegelicht. Er is wel een selectie gemaakt van twaalf tumortypen waarvoor een hogere sensitiviteit werd aangetoond ten opzichte van het uitgebreide panel met meer dan vijftig tumortypen. Dit bevestigt dat het inderdaad uitmaakt naar welk tumortype gekeken wordt.”
Stadia
In de studie werd ook de tumordetectie geanalyseerd binnen de verschillende stadia. Voor de stadia I-III was de sensitiviteit 43,9%; voor de stadia I-IV was dit 54,9%. De sensitiviteit nam toe bij hogere stadia van ziekte. “De vraag blijft of deze techniek goed is toe te passen voor vroege detectie van kanker in een screeningsprogramma in een grote populatie. De doelstelling van vroege detectie van kanker is namelijk dat er overlevingswinst kan worden bereikt en deze studie, maar ook ander onderzoek, laat zien dat de sensitiviteit in het algemeen lager ligt bij vroege stadia. De kans om met eenzelfde test stadia I-II-tumoren aan te kunnen tonen lijkt dus kleiner, en dat is nu juist wat men nastreeft met een screeningsprogramma. Het succes van screening hangt ook samen met de behandelmogelijkheden en overlevingskansen, die voor elk stadium van elk tumortype anders zijn. De Nederlandse Kankerregistratie laat bijvoorbeeld zien dat de tweejaarsoverleving (2010-2017) van de stadia I van dikkedarm-, slokdarm- en alvleesklierkanker respectievelijk meer dan 95%, 74% en 29% zijn. Dus waar vroege detectie van stadium I-colontumoren klinisch zeer relevant is, is dat voor alvleesklierkanker met ook in stadium I een slechte prognose niet zo duidelijk. Voor dit type kanker zou je daarom idealiter willen screenen op voorloperstadia van kanker. Een screeningsprogramma met eenzelfde test zal in de praktijk effectiever zijn door gebruik te maken van een panel van tumortypen met een hoge sensitiviteit in de vroege stadia en een goede behandelingsmogelijkheid,” zegt Van Grieken.
Vervolgstudies
“Eerdere studies uitgevoerd met cfDNA en met andere technieken voor de detectie en lokalisatie van meerdere kankersoorten in een vroeg stadium betroffen studies met veel geringere aantallen tumorsoorten. De identificatie van meer dan vijftig soorten kanker met een enkele test is interessant en biedt nieuwe mogelijkheden, maar er is nog veel onderzoek nodig om de waarde voor eventuele screening goed in te kunnen schatten. De resultaten van deze studie rechtvaardigen volgens de onderzoekers vervolgonderzoek met als oogmerk de klinische validatie van deze techniek in grote, nauwkeurig gedefinieerde populaties zonder symptomen voor de identificatie van meerdere kankersoorten in een vroeg stadium. Vervolgstudies zullen verdere informatie verschaffen over de sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde van deze test in een screeningspopulatie, maar in zijn algemeenheid zijn ook andere factoren belangrijk voor een succesvolle screening. Hieronder vallen een goede identificatie van de risicopopulatie die gescreend zou moeten worden, de beschikbaarheid van een goede behandeling van de stadia waarin de verschillende tumoren worden gedetecteerd, en het programma moet kosteneffectief zijn en breed implementeerbaar met betrekking tot de complexiteit van de techniek en de logistiek van de bloedmonsters. Dit alles moet dan leiden tot een snelle en juiste rapportering”, aldus Van Grieken.
Referentie
1. Liu MC, et al. Ann Oncol 2020 https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.02.011 (online).
Koos Bakker, medical writer
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
