De aankondiging van het DMTR-symposium van 20 januari jl. roemde de Dutch Melanoma Treatment Registry als ‘een uniek patiëntvolgsysteem met meerdere doelen’. Dat schept verwachtingen en die werden in de elkaar opvolgende presentaties zeker waargemaakt. Al moet het beste volgens internist-oncoloog dr. Karijn Suijkerbuijk (UMC Utrecht) nog komen.
De eer was aan emeritus hoogleraar Koos van der Hoeven om als dagvoorzitter kort de geschiedenis van de DMTR te schetsen. Gestart in 2012, toen ipilimumab een doorbraak betekende in de behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom. “Een patiëntengroep die we voor die tijd niets te bieden hadden”, stelde Koos van der Hoeven. Al snel volgde ook targeted therapy, om te beginnen met vemurafenib. “Helaas waren deze twee medicijnen, met name ipilimumab, ook een doorbraak in de prijsstelling van oncologische geneesmiddelen”, vervolgde hij. “Als beroepsgroep waren we heel bang dat de minister geen ruimte zou willen bieden om patiënten hiermee te behandelen.” De oncologische beroepsgroep - met name de commissie BOM en de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie waarvan hij destijds voorzitter was - speelde een belangrijke rol om de minister te overtuigen van het belang om deze nieuwe middelen wel bij de patiënten te krijgen. De minister ging akkoord, op de voorwaarde dat de behandeling beperkt zou blijven tot veertien centra in het land en dat een model voor registratie zou worden ontwikkeld om real-lifedata te vergelijken met de data die gerandomiseerde klinische studies met zorgvuldig geselecteerde patiëntpopulaties in eerdere instantie hadden opgeleverd. DICA werd aangewezen voor de opzet en uitvoer van die registratie. De Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) was een feit.
Het register werd opgezet voor patiënten die wel en niet met de nieuwe medicamenten werden behandeld, om vergelijking mogelijk te maken. De registratie had betrekking op de verschillende episodes van de behandeling, de algehele overleving, de kosten van behandeling en de patient reported outcome measures (PROM’s). Van der Hoeven: “Al snel zagen we de introductie van veel meer middelen voor zowel immunotherapie als targeted therapy.”
Toename in de overleving
Prof. dr. Fons van den Eertwegh, internist-oncoloog in het Amsterdam UMC, locatie VUmc, en sinds vorig jaar voorzitter van de DMTR, stelde dat inmiddels data van meer 5.000 patiënten in de DMTR zijn opgenomen en dat er jaarlijks data van ongeveer 800 nieuwe patiënten bij komen. “Die data laten zien dat de vijfjaarsoverleving - in 2012 ongeveer 20% - elk jaar is gegroeid”, vertelde hij. “We zien steeds vaker langdurige remissies, wat mogelijk in genezing kan resulteren. De fitheid van de patiënt en diens leeftijd spelen een rol in die overleving. Een hoog LDH-gehalte, lever- en hersenmetastasen zijn geassocieerd met een slechte prognose.”
Fons van den Eertwegh ging ook in op de waarde van de concentratie van de melanoomzorg in veertien centra. Gecorrigeerd voor de casemix is de eenjaarsoverleving in alle centra vergelijkbaar. Hetzelfde geldt voor de toxiciteitscijfers. Hij benadrukte het belang van het Codman-dashboard, dat dit jaar operationeel wordt en waarmee behandelaars hun eigen data kunnen vergelijken met die van andere centra. “De data die de DMTR oplevert gaan een steeds belangrijkere rol spelen in het gesprek met de patiënt”, zei hij afsluitend.
Real-lifedata
Drs. Michiel van Zeijl, arts-onderzoeker in het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden, ging dieper in op het belang van real-lifedata, dat Van der Hoeven in zijn inleiding al had aangestipt. “We moeten weten wat de uitkomst is van systemische behandeling van patiënten die niet vertegenwoordigd waren in de fase 3-studies, maar die deze behandeling nu in de klinische praktijk wel krijgen”, zei hij. “Uit de DMTR-data weten we dat 40% van deze patiënten die met systemische therapie worden behandeld, niet voldoet aan de inclusiecriteria van fase 3-studies. Dit zijn onder andere patiënten met een ECOG performancescore van ≥2 en/of hersenmetastasen.” Dit zijn samen met een verhoogd LDH-gehalte de belangrijkste prognostische factoren, resulterend in een veel kortere mediane overleving ten opzichte van de patiënten in fase 3-studies. Bij een normaal LDH-gehalte waren de ECOG performancescore en daarna de aanwezigheid van hersenmetastasen de belangrijkste factoren. “Het ingewikkelde is dat toch ook bij patiënten met een slechte uitgangspositie langetermijnoverleving te realiseren is”, stelde Michiel van Zeijl. "Daarnaast blijkt het haalbaar om onder bepaalde omstandigheden (eerder) te stoppen met anti-PD-1-behandeling. Een langere tijd tot de eerste respons op anti-PD-1 was geassocieerd met progressie.”
Kosteneffectiviteitsonderzoek
Dr. Margreet Franken, senior onderzoeker bij het Institute for Medical Technology Assessment van de Erasmus Universiteit in Rotterdam, belichtte wat komt kijken bij kosteneffectiviteitsonderzoek naar het gebruik van dure geneesmiddelen voor uitgezaaid melanoom. Het belang van dergelijk onderzoek is duidelijk. In de eerste plaats moeten keuzes worden gemaakt tussen de zorg en andere sectoren (onderwijs, veiligheid, et cetera) en ook binnen de zorg zelf. In zo’n onderzoek moeten ook de maatschappelijke kosten worden meegenomen. “Bij melanoom zijn die relevant, want veel patiënten zitten nog in het arbeidsproces”, zei Margreet Franken. “Er is dus sprake van arbeidsuitval en inzet van mantelzorg.” Al die elementen maken onderdeel uit van de DMTR, in de medische data of in de PROM’s.
Een relevante vraag is ook hoeveel we als samenleving over hebben voor het gegeven dat de overleving van melanoom toeneemt. “De kosten nemen over de jaren heen immers toe”, zei Franken, “het aantal mensen dat systemisch wordt behandeld neemt ook toe. Geneesmiddelen zijn de belangrijkste kostendriver.”
Hersenmetastasen
Bijzondere aandacht was er voor de melanoompatiënten die hersenmetastasen ontwikkelen. Een slechte prognostische factor, benadrukte prof. dr. Geke Hospers, internist-oncoloog in het UMC Groningen. En geen kleine groep, want het gaat in Nederland om ongeveer 300 nieuwe patiënten per jaar. Voor de komst van de nieuwe geneesmiddelen was de mediane overleving drie tot vier maanden en de eenjaarsoverleving minder dan 20%. Die medicijnen hebben hier duidelijke verbetering in gebracht, waarbij targeted therapy snel effect sorteert, terwijl het met immunotherapie langer vergt om respons te krijgen.
De bloed-hersenbarrière lijkt bij deze behandelingen geen rol te spelen. Ook hersenmetastasen kunnen goed responderen op deze nieuwe behandelingen, zo blijkt zowel uit studies als uit de real-lifedata van de DMTR. Door deze nieuwe behandelopties is ook de MRI van het hoofd belangrijk geworden in het stadiëren van patiënten met een inoperabel melanoom. “De kans dat metastasen worden gevonden is groot en dan is de locatiebepaling ervan relevant voor het bepalen van de beste behandelopties ”, zei Hospers. “Is inderdaad sprake van metastasen, dan wordt in het multidisciplinair overleg samen met de neuroloog, de radiotherapeut, de neurochirurg en de internist-oncoloog besproken wat de beste behandelopties zijn voor deze patiënt.”
Relevante data
Karijn Suijkerbuijk ging inhoudelijk in op de vraag wat het onderzoek met de gegevens van de DMTR oplevert. “Sinds 2017 is sprake van publicaties op basis van de DMTR”, vertelde ze. “De laatste paar jaar is het aantal aanvragen voor publicaties in een stroomversnelling gekomen.” Wat het onderzoek helpt, stelde ze, is de concentratie van de melanoomzorg in de veertien expertcentra. Onderzoek bijvoorbeeld naar mogelijkheden voor betere behandeling van patiënten met een verhoogd LDH-gehalte. “Is beginnen met BRAF/MEK-remmers en dan overstappen naar immunotherapie een goede keuze?”, wierp ze als vraag op. “Het moment van overstap blijkt uit te maken. Overstappen naar immunotherapie op het moment dat de BRAF/MEK-remming nog werkt en het LDH-gehalte is genormaliseerd werkt beter dan pas overstappen als de BRAF/MEK-remming al is uitgewerkt en het LDH-gehalte alweer stijgt.” Normaliseert het LDH-gehalte niet, dan is de vraag aan de orde of de overstap naar immunotherapie wel zinvol is.
Ander onderzoek in de DMTR laat zien dat het uitmaakt hoe bijwerkingen van immunotherapie bestreden worden. De overleving van melanoompatiënten die naast prednison een tweede middel (infliximab) kregen voor ernstige immunotherapiebijwerkingen is slechter dan die van patiënten die alleen prednison kregen. De resultaten worden deze maand gepubliceerd in Clinical Cancer Research.
Suijkerbuijk sloot af met de vaststelling dat de DMTR heel veel relevante data oplevert voor de klinische praktijk. “We kunnen nog veel meer met de DMTR doen”, zei ze. “Denk bijvoorbeeld aan onderzoek voor zeldzame subgroepen of kosteneffectiviteitsanalyses. Het beste moet nog komen.”
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 11 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
