Dilemma’s rond neoadjuvante en adjuvante therapie voor resectabel longcarcinoom

4 oktober 2022

Bij de neoadjuvante en adjuvante behandeling voor resectabel niet-kleincellig longcarcinoom bestaan diverse dilemma’s. Niet alleen rond de medicamenteuze behandeling zelf, maar ook rond de timing van chirurgie en het gebruik van pathologische uitkomstmaten bij de beoordeling van neoadjuvante therapieën. Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting gingen vier sprekers in op deze dilemma’s in een Educational Session, getiteld ‘Treatment sequencing in resectable lung cancer: the good and the bad of adjuvant versus neoadjuvant therapy’.

Medicamenteuze therapie
De uitkomsten wat betreft algehele overleving (OS) voor patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die preoperatieve chemotherapie ontvingen zijn de laatste jaren niet veel verbeterd, begon dr. Mariano Provencio-Pulla (Madrid, Spanje) zijn presentatie tijdens de Educational Session.^1,2 Maar hij gelooft niet dat de neoadjuvante behandeling bij deze patiënten een mission impossible is. Neoadjuvante en adjuvante therapieën kunnen de uitkomsten voor patiënten met resectabel NSCLC verbeteren. “Verschillende studies met doelgerichte en immunotherapie hebben een verbetering in ziektevrije overleving (DFS) en eventvrije overleving (EFS) laten zien in zowel de adjuvante als neoadjuvante setting.^3,4,5,6 De NADIM-studie toonde met neoadjuvante chemo-immunotherapie (CIT) daarnaast een verbetering in OS aan bij patiënten met stadium IIIA-NSCLC.”⁷
Neoadjuvante CIT bij resectabel NSCLC kent volgens Provencio enkele voor- en nadelen. “Voordelen zijn een eerstelijnsaanval op micrometastasen, betere therapietrouw, downstaging van de tumor, verbeterde resectabiliteit en meer R0-resecties.” Ook maakt de neoadjuvante behandeling responsbepaling mogelijk. “Hierbij is het aantal patiënten dat een pathologisch complete respons (pCR) behaalt van belang, omdat de prognose voor deze patiënten vrij goed is.”⁷ Mogelijke nadelen zijn het risico op progressie en het risico dat patiënten uiteindelijk niet aan chirurgie toekomen. Uit verschillende studies naar neoadjuvante CIT bleek dat ongeveer 7-9% van de patiënten progressie had.^6,8,9 De NATCH-studie liet verder zien dat ongeveer 10% van de patiënten die behandeld werden met neoadjuvante chemotherapie uiteindelijk niet geopereerd kon worden.¹⁰ Dit was vergelijkbaar met de studiearmen waarin patiënten alleen chirurgie of chirurgie plus adjuvante chemotherapie ontvingen.
“Het is op dit moment nog onduidelijk of het inzetten van een neoadjuvante of adjuvante behandeling bij dezelfde typen patiënten vergelijkbare uitkomsten gaat geven”, besloot Provencio. Hij concludeerde dat bij afwezigheid van direct vergelijkende studies op dit moment voor beide opties iets te zeggen valt.

Chirurgie
Vervolgens besprak dr. Nasser Altorki (New York, Verenigde Staten) chirurgische perspectieven rond de timing van de operatie bij NSCLC. Hierbij spelen veel vragen, waaronder: wat is het risico op ziekteprogressie als niet direct geopereerd wordt, heeft de timing van chirurgie invloed op de uitkomsten van patiënten en wat is de impact van neoadjuvante therapie op chirurgie? “Dat alles maakt het een complex vraagstuk”, aldus Altorki.
“Een systematische review liet zien dat hoe eerder patiënten geopereerd worden, hoe beter dit lijkt te zijn.”¹¹ Maar een analyse op basis van elektronische dossiers van NSCLC-patiënten toonde dat de mediane tijd van initiële presentatie tot behandeling best lang is, namelijk 52 dagen.¹² Altorki: “In een periode van 54 dagen kan een tumor al 19% in grootte toenemen.”^12,13 Daarnaast bleek dat chirurgie binnen zes weken voor zowel stadium I als II geassocieerd was met een betere overleving dan chirurgie na zes weken. Ook leek tijdige chirurgie voor stadium IIIA een positieve impact te hebben op de overleving.^11,14
“Bij de timing van chirurgie na neoadjuvante therapie spelen een aantal zaken een rol”, zei Altorki, “zoals behandelingsgerelateerde factoren en patiëntgerelateerde factoren. Zo zullen patiënten moeten herstellen van de neoadjuvante therapie voor chirurgie plaatsvindt.” Maar er speelt meer. De gedachte is dat door langer te wachten met chirurgie het risico op tumorprogressie toeneemt, maar de kans op een pathologische respons afneemt. Uit onderzoek bleek echter dat het pathologische-responspercentage van patiënten die binnen zestien dagen na afloop van de neoadjuvante behandeling geopereerd werden vergelijkbaar is met het pathologische-responspercentage van patiënten die na zestien dagen geopereerd werden (respectievelijk 33% en 36%).¹⁵
Altorki concludeerde dat de huidige data erop lijken te wijzen dat vroeger opereren beter is dan later opereren. De tijd tot inzetten van de behandeling moet volgens hem dan ook verkort worden.

Pathologie
Dr. Tricia Cottrell (Kingston, Canada) ging daarna dieper in op de pathologische uitkomstmaten die toegepast worden in studies naar neoadjuvante behandelingen met immunotherapie. Zij keek hierbij kritisch naar het gebruik van niet-gevalideerde surrogaatuitkomstmaten als de pCR. Vanwege het specifieke werkingsmechanisme is immunotherapie van invloed op de beoordeling van de pathologische respons. “Immuuninfiltratie, tumorceldood en herstel van weefsel zijn belangrijke kenmerken van de pathologische respons na behandeling met een immuuncheckpointremmer. Wanneer gegevens hierover opgenomen worden in de beoordeling van de pathologische respons, verbetert dit de reproduceerbaarheid tussen de pathologen enorm. En juist deze reproduceerbaarheid is een belangrijke factor als de pCR een betrouwbare klinische uitkomstmaat - en daarmee een mogelijk surrogaat voor OS - moet worden”, zei Cottrell.
Hoewel er een correlatie is aangetoond tussen de pathologische respons en EFS en recidiefvrije overleving, ontbreken op dit moment de gegevens voor een eventuele correlatie tussen de pathologische respons en OS.^6,16 “Daarom zijn de huidige afkapwaarden voor het definiëren van een pathologische respons vrij arbitrair. We moeten deze waarden echt bepalen gebaseerd op de correlatie met OS.” Maar: met het toenemende aantal studies naar de (neo)adjuvante behandeling met immunotherapie neemt ook het aantal scoringssystemen voor de pathologische respons toe. “Zoals inmiddels duidelijk is van studies naar PD-L1 zullen we, als we dit niet tijdig corrigeren, uiteindelijk veel tijd en geld besteden aan het genereren van klinische studiedata die niet met elkaar vergeleken kunnen worden.” Daarom is standaardisatie van pathologieworkflows in neoadjuvante studies van groot belang. “Hiermee wordt het mogelijk grote meta-analyses uit te voeren waarmee we de pathologische respons als surrogaat voor OS kunnen onderzoeken.” Ook kunnen neoadjuvante studies dan in een veel korter tijdsbestek uitgevoerd worden. “We hoeven immers geen jaren te wachten op de OS-data. Zo kunnen we veel sneller nieuwe biomarkers en nieuwe therapieën evalueren en in de kliniek krijgen”, aldus Cottrell.

Overwegingen rondom registratie
“In het voorjaar van 2022 keurde de FDA voor het eerst een neoadjuvante behandeling goed voor resectabel NSCLC”, zei dr. Erin Larkins van de FDA (Silver Spring, Verenigde Staten) tijdens de laatste presentatie van de Educational Session.¹⁷ “Maar marktauthorisatie voor neoadjuvante behandelingen gaat gepaard met unieke overwegingen.” Larkin besprak er drie in haar presentatie:

1. Welke uitkomstmaten zijn geschikt voor de goedkeuring?
2. Hoe dragen de neoadjuvante en adjuvante onderdelen van een behandeling bij als de experimentele therapie in beide settings wordt toegepast?
3. Wat is de toxiciteit van een behandeling in neoadjuvante setting?

Wat betreft het eerste punt gaf Larkins aan dat voor reguliere goedkeuring het aantonen van klinisch voordeel op basis van een bevestigde klinische uitkomstmaat, zoals de OS, vereist is. In de neoadjuvante setting is hiervoor echter uitgebreide follow-up noodzakelijk. De FDA-goedkeuring in neoadjuvante setting voor NSCLC is dan ook gedaan op basis van de EFS.¹⁷ “De EFS kan een goedkeuring ondersteunen als de mate van het effect klinisch betekenisvol is, de therapie een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft en er geen aanwijzingen zijn voor een nadelig effect op de totale overleving.” Het tweede punt, de vraag of de experimentele therapie als adjuvante behandeling nog iets toevoegt aan het gebruik in de neoadjuvante setting, kan volgens Larkins helaas niet beantwoord worden met de manier waarop de huidige studies opgezet zijn.
Tot slot ging zij in op het derde punt: de toxiciteit van neoadjuvante therapieën. “In de neoadjuvante setting wordt de experimentele therapie toegevoegd aan een in opzet curatieve behandeling. Het bepalen van de impact van de experimentele therapie op de standaardbehandeling is dus essentieel.” Mogelijke uitkomstmaten hierbij zijn geannuleerde of uitgestelde operaties, pre- of perioperatief overlijden, duur van het verblijf in het ziekenhuis en blootstelling aan standaard systemische therapie.
“Het behandellandschap voor vroeg-stadium NSCLC is gecompliceerder geworden”, besloot Larkins haar presentatie. “Hoewel goedkeuring door de regelgevende instanties gebaseerd is op het aantonen van doeltreffendheid en een positief risico-batenprofiel, is de moeilijkere vraag welke behandelingsoptie voor een individuele patiënt de beste is. Dat is iets waar oncologen en patiënten op dit moment nog mee worstelen.” De toekomst zal hier meer duidelijkheid over geven.

Referenties
1. Martini N, et al. Ann Thorac Surg 1988;45:370-9.
2. König D, et al. ESMO Open 2022;7:100455.
3. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
4. Felip E, et al. Lancet 2021;398:1344-57.
5. Paz-Ares L, et al. Ann Oncol 2022;33:451-3.
6. Forde PM, et al. N Engl J Med 2022;386:1973-85.
7. Provencio M, et al. Lancet Oncol 2020;21:1413-22.
8. Shu CA, et al. Lancet Oncol 2020;21:786-95.
9. Pless M, et al. Lancet 2015;386:1049-56.
10. Felip E, et al. J Clin Oncol 2010;28:3138-45.
11. Hall H, et al. Thorax 2022;77:762-8.
12. O’Rourke N, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000;12:141-4.
13. Mohammed N, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:466-72.
14. Khorana AA, et al. PLoS One 2019;14:e0213209.
15. Mynard N, et al. WCLC 2022; abstr EP02.04-004.
16. Menzies AM, et al. Nat Med 2021;27:301-9.
17. FDA approves neoadjuvant nivolumab and platinum-doublet chemotherapy for early-stage non-small cell lung cancer. Te raadplegen via www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung

Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 5

 

---