Sinds enige tijd passen Nijmeegse pathologen kunstmatige intelligentie toe om lymfeklieren van borstkankerpatiënten efficiënter te diagnosticeren. Weefselcoupes worden met een hogeresolutiescanner in hun geheel gedigitaliseerd en een slim algoritme analyseert vervolgens duizenden foto’s tegelijk, daarbij voortdurend lerend van eigen ‘fouten’. Drijvende kracht hierachter is dr. Jeroen van der Laak, informaticus bij de afdeling Pathologie van het Radboudumc in Nijmegen.
“We zijn eindelijk op een niveau dat het mogelijk maakt oncologische zorg substantieel te verbeteren,” aldus Jeroen van der Laak. Hij volgde de afgelopen 25 jaar alle ontwikkelingen in de digitale pathologie op de voet. “Dankzij de enorme toename van rekenkracht is dit van een veelbelovend hulpmiddel geëvolueerd tot een vorm van kunstmatige intelligentie – we spreken tegenwoordig van computational pathology.”
Hij schetst twee parallelle ontwikkelingen. “We beschikken nu over scanners waarmee we microscooppreparaten in enkele minuten volledig kunnen digitaliseren met een resolutie die vergelijkbaar is met een hoge microscoopvergroting. Het gebruik van een traditionele microscoop is hiermee goeddeels overbodig geworden. Werden vroeger voor digitale analyse handmatig opnames gemaakt van geselecteerde gebiedjes, nu kunnen we maximaal vierhonderd glaasjes met weefselcoupes in één run automatisch digitaliseren.
De tweede ontwikkeling betreft digitale patroonherkenning. Vroeger voerden we analyses uit waarvoor we zelf de computerprogramma’s schreven, tegenwoordig maken we gebruik van algoritmes die bekendstaan als deep learning – een algemeen toepasbare patroonherkenningstechniek op basis van zogeheten convolutionele neurale netwerken. Deze algoritmes worden toegepast bij spraakherkenning en analyse van genetische data, maar ook bij heel krachtige beeldanalyse, zoals in de technologie van mobiele telefoons en zelfsturende auto’s.”
Aanzienlijke tijdwinst
Met zijn collega’s richt Van der Laak zich op toepassingen van deep learning voor het opsporen van tumorcellen in weefselcoupes van prostaatbiopten en van verwijderde (schildwacht)lymfeklieren van borstkankerpatiënten, coupes die op de standaardmanier zijn gekleurd met hematoxyline en eosine.
Van der Laak: “Een van onze pathologen heeft van enkele honderden casussen van borstkankerpatiënten op een computerscherm het tumorweefsel in de lymfeklieren omcirkeld. Het door ons ontwikkelde deep-learningsysteem vergeleek vervolgens honderdduizenden beeldfragmentjes binnen en buiten die tumorgebieden. Verder was geen input nodig. Je hoeft het systeem dus niet dezelfde concepten aan te bieden die de patholoog bij de beoordeling hanteert – het systeem weet bijvoorbeeld niet eens wat een celkern is.
Deep learning pikt zelf onderscheidende karakteristieken op en wij en anderen ontdekten dat het systeem wat betreft de lymfeklieren zelfs een nauwkeuriger onderscheid maakt dan de traditionele benadering. Dat wil zeggen, het is net zo goed als een patholoog die in de gelegenheid is om urenlang naar een coupe te kijken, een situatie die in de dagelijkse routine onrealistisch is – men heeft doorgaans slechts luttele minuten voor het inspecteren van een coupe. Het systeem is dus verreweg superieur aan een patholoog onder tijdsdruk!
We testen dat nu in de praktijk: het algoritme maakt een voorselectie en de patholoog checkt of het inderdaad kankercellen heeft ontdekt. Dat levert een enorme tijdwinst op.
Een ander aspect is dat als de patholoog concludeert dat een met hematoxyline-eosine gekleurd lymfeklierpreparaat tumorvrij lijkt, er alsnog een immuunhistochemische kleuring dient te worden uitgevoerd om de gevoeligheid van de analyse te verhogen. Mijn eigen inschatting is dat het algoritme deze relatief dure immuunhistochemie in de meeste gevallen overbodig zal maken, een aanzienlijke kosten- en tijdsbesparing – ook tijdwinst voor de patiënt!”
Grote uitdaging
De eerste onderzoeksresultaten zijn vorig jaar gepubliceerd in Scientifc Reports.1 Daarnaast is het uitgangsmateriaal ook voor iets anders gebruikt. “We bedachten dat het ook interessant zou zijn te onderzoeken hoe andere in digitale pathologie geïnteresseerde onderzoeksgroepen met onze serie aan de slag zouden gaan,” vertelt Van der Laak. Samen met collega’s dr. ir. Geert Litjens en ir. Babak Ehteshami Bejnordi heeft hij daartoe vorig jaar in het kader van het International Symposium on Biomedical Imaging een zogeheten grand challenge georganiseerd, een wedstrijd voor het ontwikkelen van werkbare systemen, bijvoorbeeld gebaseerd op deep learning. “Zo’n wedstrijd was tot dan toe vooral binnen de radiologie populair: men definieert een klinisch relevant probleem en stelt wereldwijd aan alle computertechneuten die het een interessante uitdaging vinden een testdataset ter beschikking.”
Een deel van het voor deze challenge on cancer metastasis detection in lymph node (CAMELYON16) gebruikte patiëntenmateriaal is aangeleverd door prof. dr. Paul van Diest van de afdeling Pathologie in het UMC Utrecht. Vervolgens hebben ruim tweehonderd teams de data gedownload en 25 daarvan hebben uiteindelijk ook geprobeerd het probleem op te lossen. Winnaar was een bio-informaticateam van de Harvard Medical School en het Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston.
“Het mooie is dat alle teams hun eigen benadering hebben gevolgd en de challenge toont aan welke daarvan veelbelovend zijn – het onderzoeksveld is op deze manier een flinke stap verder gekomen. Bij deep learning moet je heel veel keuzes maken, bijvoorbeeld welke vergrotingsfactor je gebruikt, hoe je omgaat met de pixels en welke parameters je instelt voor het trainen van het neurale netwerk. Het winnende team maakte dus de beste keuzes om hun systeem te trainen. Maar het moet gezegd dat de scores van de kopgroep, waartoe ook wijzelf behoorden, opvallend dicht bij elkaar lagen.”
Ook met Google
Ook onderzoekers bij Google, een van de grote bedrijven die grootschalig in deep learning investeren, waren benieuwd hoe hun algoritmes het zouden doen op de Nijmeegse dataset. Deze algoritmes worden toegepast in Google Photos, het programma dat nu zelfs honden van katten kan onderscheiden. Van der Laak: “Ze participeerden buiten mededinging en scoorden opvallend goed, iets wat tot veel publiciteit heeft geleid.”
Inmiddels is de opvolger van CAMELYON16 in gang gezet. “Drie mensen hebben daar drie maanden fulltime aan gewerkt. We leveren de te gebruiken software aan, er moet een website worden onderhouden, er is een forum waar deelnemers voortdurend technische vragen kunnen stellen, we hebben sponsoren moeten zoeken en we organiseren een sessie op een congres in Australië waar de winnaars worden uitgenodigd voor een presentatie. Veel teams zijn al met CAMELYON17 aan de slag om daar hun algoritmes voor te ontwerpen en zeer binnenkort verwachten we de uitkomsten. De uitdaging is verzwaard: men moet kleinere metastasen vinden en de informatie van verschillende weefselcoupes met elkaar combineren om tot één uitspraak te komen. Bij CAMELYON17 zitten we inmiddels op 3 terabyte aan beeldmateriaal, ofwel 2 gigabyte per coupe – in een aantal landen beginnen de deelnemers te klagen over downloadproblemen! Overigens wordt dit project door Google ondersteund met een speciale drive.” Hij verwacht dat, meer nog dan de vorige challenge, CAMELYON17 zal aantonen dat deep learning een wezenlijke bijdrage gaat leveren aan de toekomst van de pathologie.
Referentie
1. Litjens G, et al. Sci Rep 2016;6:26286.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
