Veruit de meeste dragers van het Lynch-syndroom zullen relatief vroeg in hun leven een colorectaalcarcinoom ontwikkelen. Een preventieve behandeling is vooralsnog niet voorhanden. Nu blijkt uit een gevorderde fase 1/2-studie van het Radboudumc te Nijmegen dat de vaccinatie van Lynch-syndroomdragers en -patiënten met dendritische cellen veilig en hoopgevend is. “We constateerden na vaccinatie een duidelijke immunologische reactie en geen ernstige bijwerkingen”, aldus prof. dr. Jolanda de Vries, hoogleraar bij de afdeling Tumorimmunologie van het Radboudumc te Nijmegen.
Lynch-syndroom is de meest voorkomende erfelijke vorm van colonkanker. Dragers van de geassocieerde mutaties in zogenoemde mismatch-repairgenen hebben rond de 70% kans om vroegtijdig, meestal al vóór hun 50e jaar, een colorectaalcarcinoom (CRC) te ontwikkelen. Daarnaast hebben dragers een sterk verhoogde kans op een aantal andere vormen van kanker, waaronder endometrium-, ovarium- en maagcarcinoom. Patiënten met het Lynch-syndroom worden standaard behandeld met colectomie. Chemopreventie is in Nederland geen standaardbehandeling. Wel verbetert gynaecologische surveillance en een jaarlijkse of tweejaarlijkse colonoscopie vanaf de leeftijd van 25 jaar de overleving. Verder liet de gecontroleerde, gerandomiseerde fase 3 CAPP2-studie zien dat een langdurige, preventieve behandeling met een hoge dosis aspirine resulteert in een significant lagere CRC-incidentie bij dragers van het Lynch-syndroom.1 Momenteel wordt in de CAPP3-studie onderzocht of ook lagere doses aspirine resulteren in een verbeterde uitkomst.
Klinische studie
Na het verkrijgen van een subsidie van het Programma Translationeel Onderzoek van ZonMw initieerde De Vries in 2010 samen met collegae prof. dr. Nicoline Hoogerbrugge van de afdeling Humane Genetica en prof. dr. Carl Figdor, Tumorimmunologie, een fase 1/2-studie om personen met het Lynch-syndroom met een nieuw cellulair vaccin te behandelen. Dit initiatief is onderdeel van een intensieve samenwerking tussen de afdelingen Tumorimmunologie en Humane Genetica. Het primaire einddoel van de studie was om de veiligheid van het vaccin, bestaande uit antigeenbeladen dendritische cellen (DC’s), te bepalen. Secundaire doelen bestonden uit het vaststellen van vaccingeïnduceerde immunologische, pathologische en klinische responsen. “De intentie was om allereerst een groep CRC-patiënten met het Lynch-syndroom te vaccineren en bij een gunstig toxiciteitsprofiel vervolgens een tweede groep bestaande uit dragers waarbij nog geen maligniteit was vastgesteld. Aan het einde van de studie zullen de responsen worden vergeleken met gegevens van gematchte, niet-gevaccineerde personen met het Lynch-syndroom”, vult De Vries aan.
Neoantigenen
DC’s komen in alle weefsels voor en zijn de antigeenpresenterende cellen van het immuunsysteem. Hun voornaamste functie bestaat uit het vertalen van ontstekingssignalen naar de inductie van een effectieve immuunrespons. Dit doen zij met name door het produceren van cytokines en het presenteren van lichaamsvreemde antigenen aan T-cellen. “Bij personen met Lynch-syndroom worden eiwitten aangemaakt die wegens de defecte mismatch-repaireiwitten een foutieve aminozuursequentie bevatten en daardoor veranderd zijn. Meestal zijn dit eiwitten waarvan de genen één of meerdere lange repeats bevatten, zoals heel veel adenines achter elkaar. Deze ‘neoantigenen’ komen met name in (voorloper) tumorcellen tot expressie, omdat juist deze snel delende cellen frequenter fouten maken. T-cellen zien de neoantigenen als lichaamsvreemd en zullen de (pre)maligne cellen vernietigen. Een stuk of vijftien neoantigenen is reeds gekarakteriseerd. Zo is bijvoorbeeld van de eiwitten Caspase-5 en de transformerende groeifactor β-receptor II bekend dat zij in adenomen van personen met het Lynch-syndroom als neoantigenen tot expressie komen. Bij deze personen werden bovendien Caspase-5- en TGF-βRII-neoantigeenspecifieke T-cellen gedetecteerd. Deze bevindingen brachten ons er dan ook toe om de DC’s in ons vaccin juist met deze twee neoantigenen te beladen”, legt De Vries uit.
Dendritische-celvaccinatie
Een lange historie van DC-vaccinatie bij patiënten met melanoom of coloncarcinoom, uitgevoerd door de afdelingen Tumorimmunologie en Medische Oncologie, kende eerder al meerdere successen. Zo bleek deze therapie bij gemetastaseerd melanoom geassocieerd te zijn met immunologische- en klinische responsen en zeer weinig bijwerkingen.2 Daarnaast voorspelden langdurige, vaccingemedieerde T-celresponsen een langere progressievrije en totale overleving. Ook bij coloncarcinoom resulteerde DC-vaccinatie in bemoedigende T-celreacties tegen tumorgeassocieerde antigenen.3 DC-vaccinatie gericht tegen de immunogene neoantigenen lijkt dan ook een aantrekkelijke therapie voor dragers en/of patiënten met het Lynch-syndroom.
Bemoedigende resultaten
“De oorspronkelijke opzet was om allereerst vijf CRC-patiënten preoperatief te vaccineren, zodat we na de operatie konden kijken of de vaccinatie had geresulteerd in de migratie van T-cellen naar de adenomen. Helaas hadden we na een jaar nog geen patiënt geïncludeerd, omdat de logistiek zo complex was. Daarom besloten we om in deze groep drie patiënten postoperatief te vaccineren. De behandeling bestond uit een eerste serie van drie wekelijkse vaccinaties, die bij een gunstig toxiciteitsprofiel en het uitblijven van een recidief gevolgd werd door een tweede serie na zes maanden en een derde na twaalf maanden. Toen bleek dat de vaccinaties in zeer acceptabele bijwerkingen resulteerden en niet in schade aan gezond weefsel, werd de studie voortgezet met het preventief vaccineren van de gezonde dragers van het Lynch-syndroom. Tot op heden hebben we zestien van de beoogde twintig dragers gevaccineerd. We constateerden geen onacceptabele bijwerkingen zoals auto-immuniteit. Uiteraard is het te vroeg om ten aanzien van de klinische respons conclusies te trekken, maar de resultaten zijn bemoedigend”, vertelt De Vries.
Toekomst
De Vries en Figdor gaan ervan uit nog dit jaar alle twintig Lynch-syndroomdragers te vaccineren. “De duur van de follow-up hebben we nog niet goed gedefinieerd. Het ging ons in eerste instantie om het bepalen van de toxiciteit en immunologische respons. Hoewel een volledige analyse van de progressie en overleving nog wel geruime tijd op zich laat wachten, willen we toch eerst een inzicht in de klinische respons krijgen voor we met een volgende studie bij Lynch-syndroom beginnen. Ondertussen gaan we verder met twee studies naar de immunologische en klinische uitkomst van adjuvante DC-vaccinatie bij patiënten behandeld voor oculair en stadium III-melanoom”, besluiten De Vries en Figdor.
Referenties
1. Burn J, et al. Lancet 2011;378:2081-7.
2. Wimmers F, et al. Front Immunol 2014;5:165.
3. Lesterhuis WJ, et al. Br J Cancer 2010;103:1415-21.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 5
Commentaar van Geert Jan onder het artikel Hier kun je dan onbeperkt typen. Je hoeft geen commentaar toe te voegen.
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar van Geert Jan Hier kun je dan onbeperkt typen