Dendritische-celvaccinatie is geassocieerd met aanzienlijke immunologische en klinische responsen en bijzonder weinig bijwerkingen bij patiënten met een gemetastaseerd melanoom. Dankzij de voorwaardelijke toelating tot het basispakket van de Zorgverzekeringswet kunnen prof. dr. Jolanda de Vries en collega’s het vaccin nu in een gerandomiseerde fase 3-studie vergelijken met de standaardbehandeling bij stadium III-melanoom.
Jolanda de Vries, hoogleraar bij de afdeling Tumorimmunologie van het Radboudumc te Nijmegen, onderzoekt al jarenlang de biologische eigenschappen en de klinische toepassing van dendritische cellen (DC’s). Door hun antigeenpresenterende en dirigerende functie zijn deze cellen namelijk bij uitstek geschikt om krachtige afweerreacties tegen tumoren te initiëren. Eerder onderzoek van De Vries en collega’s van de afdelingen Tumorimmunologie en Medische Oncologie van het Radboudumc liet bijvoorbeeld zien dat bij patiënten met metastases op afstand vaccinatie met DC’s gekweekt uit autologe monocyten (MO-DC’s) kan resulteren in klinische en zelfs langdurige complete responsen.1 “Recentelijk kwam de meerwaarde van dit vaccin met name tot uiting bij stadium III-patiënten bij wie vlak voor de vaccinatie regionale lymfeklierdissectie (RLND) was verricht. Vergeleken met RLND alleen bleek adjuvante vaccinatie zelfs geassocieerd met een significant verbeterde algemene overleving.2 Mogelijk heeft deze gunstige uitkomst te maken met de verminderde immuunsuppressie ten tijde van de vaccinatie”, aldus De Vries.
Natuurlijk circulerende DC’s
In recente studies onderzochten De Vries en collega’s ook de mogelijke toepassing van DC’s die niet in het laboratorium uit monocyten gekweekt worden, maar rechtstreeks uit de circulatie kunnen worden geïsoleerd. Wel moeten deze ‘plasmacytoïde’ en ‘myeloïde’ DC’s nog in een cleanroom worden geactiveerd en met tumorantigenen beladen worden. De Vries: “Wanneer we stadium IV-melanoompatiënten met deze natuurlijk circulerende DC’s (nDC’s) vaccineerden, zagen we dat beide vaccins resulteerden in een nog betere respons dan we op grond van preklinisch onderzoek hadden gehoopt. Vaccinatie met de plasmacytoïde DC’s resulteerde met name in een sterke productie van type I-interferonen die onder andere natural-killercellen activeren, terwijl de myeloïde DC’s tot een sterke T-celrespons leidden.3,4 Omdat deze effecten elkaar aanvullen, besloten we om in een pilotstudie een gecombineerd vaccin te testen. De voorlopige resultaten van die studie suggereren dat vaccinatie met plasmacytoïde plus myeloïde DC’s leidt tot een betere respons dan vaccinatie met één van beide nDC’s.”
Voorwaardelijke toelating
Op grond van de positieve resultaten met de nDC’s dienden De Vries en collega’s in 2012 bij de Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie (ZonMw) een aanvraag in voor voorwaardelijke toelating van het nDC-vaccin tot het basispakket van de Zorgverzekeringswet. Doel van deze regeling is om zorg die (nog) niet voldoet aan het wettelijke criterium ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ maximaal vier jaar toch toe te laten tot het basispakket. Binnen deze vier jaar moeten onderzoekers gegevens verzamelen over de effectiviteit van de geboden zorg en aan de hand daarvan stelt men vast of de zorg definitief een plaats in het basispakket verdient. De Vries: “Hoewel onze aanvraag als beste werd beoordeeld, kregen we wegens onvoldoende financiële middelen toch geen budget. Een tweede aanvraag was gelukkig wel succesvol.”
MIND-DC-studie
De verkregen voorwaardelijke toelating stelt De Vries en collega’s nu in de gelegenheid om in een gerandomiseerde fase 3-studie het nDC-vaccin te vergelijken met de gangbare standaardbehandeling bij patiënten met een lokaal gemetastaseerd melanoom. In deze MIND-DC-studie zullen 210 melanoompatiënten ná RLND 2:1 gerandomiseerd worden naar behandeling met het DC-vaccin (n=140) of placebo (n=70). Het vaccin bestaat uit nDC die in het laboratorium beladen worden met (deels overlappende) peptiden van vijf verschillende melanoomgeassocieerde antigenen, te weten NY-ESO, GP100, tyrosinase, MAGE-C2 en -A3. Door deze rijke belading is het vaccin geschikt om bij de gehele patiëntenpopulatie T-celafhankelijke antimelanoomresponsen op te wekken. Ten slotte bevat het vaccin tevens het immunogene keyhole limpet hemocyanin, voor een robuuste immunomonitoring. De primaire uitkomstmaat van de studie is de ziektevrije overleving na twee jaar, zoals bepaald met CT. Secundaire uitkomstmaten zijn onder andere de immunogeniciteit en de kwaliteit van leven. De Vries: “Daarnaast zullen we ook het effect op de totale overleving bepalen, hoewel die resultaten natuurlijk pas op de lange termijn beschikbaar zullen zijn.”
Planning
De Vries en collega’s streven ernaar om elke patiënt in een kleine anderhalf jaar tijd negen keer te vaccineren: drie keer maximaal drie maanden na de RLND en vervolgens, indien er geen sprake is van progressieve ziekte, nogmaals drie keer na zes en twaalf maanden. De vaccins zullen door het Radboudumc en Sanquin bereid worden, daarnaast participeren in deze studie het Antoni van Leeuwenhoek en VUmc te Amsterdam, het Erasmus MC te Rotterdam en Isala in Zwolle. “Binnenkort zullen we starten met het includeren van de eerste patiënten. Ons plan is om binnen twee en een half jaar alle patiënten te includeren. De duur van het volledige traject van deze studie is vijf jaar en vier maanden. Tegen die tijd moet duidelijk zijn wat de meerwaarde van de vaccinatie is. Op grond van onze eerdere resultaten verwacht ik echt dat dit vaccin in een significante verbetering van de ziektevrije tweejaarsoverleving zal resulteren”, aldus De Vries.
Momenteel verrichten De Vries en collega’s van het Radboudumc tevens een kleine fase 1-studie naar de uitkomst van DC-vaccinatie bij castratieresistente prostaatkanker. De Vries: “De eerste resultaten zien er veelbelovend uit. Daarnaast zou het mooi zijn als we in de toekomst de combinatie van DC’s en immune checkpoint inhibitors kunnen onderzoeken en patiënten met een erfelijke predispositie voor kanker, zoals bij het lynchsyndroom, preventief kunnen vaccineren.”
Referenties
1. Lesterhuis WJ, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2008;66:118-34.
2. Bol KF, et al. Oncoimmunology 2015;5:e1057673.
3. Tel J, et al. Cancer Res 2013;73:1063-75.
4. Schreibelt G, et al. Clin Cancer Res 2016;22:2155-66.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
