Hoewel een aanzienlijk deel van de patiënten met acute myeloïde leukemie na behandeling complete remissie bereikt, kunnen enkele leukemiecellen achterblijven. Deze minimale restziekte geeft een verhoogde kans op recidieven en is gerelateerd aan een slechtere uitkomst. In dit artikel aandacht voor drie studies op dit gebied die werden gepresenteerd tijdens het 22e EHA-congres in Madrid.
MRD-status en stamceltransplantatie
Bij acute myeloïde leukemie (AML) voorspelt de aanwezigheid van minimale restziekte (MRD) bij eerste hematologische complete remissie (CR1) een slechtere uitkomst. Dr. Jurjen Versluis (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) en collega’s onderzochten of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) de uitkomst kan verbeteren in vergelijking met conventionele postremissiebehandeling bij MRD-positieve en -negatieve patiënten in CR1. Versluis presenteerde de resultaten tijdens het EHA-congres in Madrid.1
De onderzoekers analyseerden de gegevens van 547 AML-patiënten die CR1 bereikten in opeenvolgende HOVON/SAKK AML-studies, en bij wie een flowcytometrische MRD-bepaling was gedaan voorafgaand aan de postremissiebehandeling. Meer dan 0,1% leukemische cellen werd beschouwd als MRD-positief. De MRD-status was niet bekend bij de arts tijdens de behandeling. Ongeveer de helft van de patiënten (n=282) ontving een allo-HSCT als postremissiebehandeling, de rest kreeg chemotherapie (n=160) of een autologe HSCT (n=105).
Patiënten die MRD-positief waren (24%), hadden na vier jaar een significant slechtere algehele overleving (OS; 50% versus 65%; p=0,002) dan MRD-negatieve patiënten. Dat kwam vooral doordat de MRD-negatieve patiënten minder vaak recidieven vertoonden (32% versus 54%; p <0,001). De mortaliteit die niet gerelateerd was aan recidieven (NRM) was in beide groepen vergelijkbaar. De NRM was wel hoger bij patiënten met een hoge EBMT-risicoscore, die de risico’s van een HSCT weergeeft.
De onderzoekers keken ook naar het graft-versus-leukemie-effect, uitgedrukt als de relatieve vermindering van de recidiefkans door allo-HSCT te vergelijken met postremissiebehandeling met chemotherapie of autologe HSCT. Dit bleek exact hetzelfde te zijn bij MRD-negatieve en -positieve patiënten. De recidiefvrije overleving was beter na allo-HSCT dan na chemotherapie of autologe HSCT, maar de onderzoekers zagen geen verschil in OS.
Het graft-versus-leukemie-effect van allo-HSCT is dus gelijk bij MRD-negatieve en -positieve patiënten en blijkbaar minder afhankelijk van de genetische eigenschappen van de leukemiecellen, concludeerden Versluis en collega’s. Ze pleiten voor een op de persoon afgestemde toepassing van allo-HSCT, waarbij het risico op recidieven, bepaald door de AML-risicogroep en de MRD-status, wordt afgewogen tegen het risico op NRM.
Detectie FLT3-mutaties
Mutaties in de cytokinereceptor FLT3 komen voor bij ongeveer een kwart van alle volwassen AML-patiënten. Deze patiënten hebben een grotere kans op recidieven en daardoor een slechte prognose. Verschillende tyrosinekinaseremmers gericht tegen FLT3 zijn in ontwikkeling, waaronder gilteritinib. Dr. Jessica Altman (Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Chicago, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het EHA-congres in Madrid de resultaten van een fase 1/2-studie met gilteritinib, waarbij MRD werd gedetecteerd op basis van de FLT3–internal tandem duplication (ITD)-ratio.2
In de CHRYSALIS-studie werd de verdraagbaarheid en antileukemische werking van gilteritinib geëvalueerd bij patiënten met recidief of refractair AML, waarvan 76% een FLT3–ITD– of andere FLT3-mutatie had.3 De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren diarree, vermoeidheid en verhoogde ALAT- en ASAT-waarden. “Gilteritinib werd goed verdragen en vertoonde consistente FLT3-inhibitie bij doses van 80 mg of meer per dag”, meldde Altman. Van de FLT3-gemuteerde patiënten vertoonde 52% een respons, met een mediane responsduur van twintig weken en een mediane OS van 31 weken.
Met behulp van next generation sequencing bepaalden de onderzoekers de FLT3–ITD-ratio bij 80 FLT3–ITD-positieve patiënten die geïncludeerd waren in de dosiscohorten van 120 en 200 mg/dag van de CHRYSALIS-studie. Daarbij bepaalden ze de hoeveelheid FLT3–ITD-allelen ten opzichte van de totale hoeveelheid FLT3-allelen. Een kwart van de patiënten vertoonde na behandeling met gilteritinib een moleculaire respons (MR; FLT3–ITD-ratio ≤10-2), 23% bereikte een majeure moleculaire respons (MMR; FLT3–ITD-ratio ≤10-3) en 16% was MRD-negatief (FLT3–ITD-ratio ≤10-4). Gemiddeld bereikten de patiënten na ongeveer twee maanden hun laagste FLT3–ITD-ratio. Bij de patiënten die respons vertoonden, maar geen MMR bereikten, was de mediane OS 37,7 weken. Bij patiënten die wel MMR vertoonden werd de mediane OS niet bereikt. De mediane OS bij patiënten die een moleculaire respons vertoonden (MR of meer) was significant langer dan die van patiënten zonder moleculaire respons (59,6 versus 28,4 maanden, p=0,001).
“Er is nu een gevoelige, specifieke assay voor de detectie van MRD bij AML-patiënten met FLT3–ITD-mutaties”, aldus Altman. “Moleculaire respons kan mogelijk voorspellen of patiënten een duurzaam klinisch voordeel hebben van behandeling met gilteritinib.” Twee nog lopende fase 3-studies met gilteritinib evalueren MRD als predictieve biomarker.
Frequentie leukemische stamcellen
AML-patiënten worden ingedeeld in groepen met een gunstig, intermediair, slecht of zeer slecht risico op basis van moleculaire en cytogenetische afwijkingen, het aantal witte bloedcellen bij diagnose en de therapierespons. Hoewel er een duidelijk verband is met de prognose, kunnen ook patiënten uit de groep met een gunstig risico een recidief krijgen en overlijden. Dr. Wendelien Zeijlemaker (VUmc, Amsterdam) en collega’s evalueerden of de risicostratificatie verder verbeterd kan worden door incorporatie van MRD en de frequentie van leukemische stamcellen (LSC). Op het EHA-congres presenteerde ze de resultaten.4
In deze substudie van de prospectieve HOVON/SAKK 102-studie bepaalden de onderzoekers met behulp van flowcytometrie de frequentie van LSC en MRD bij 242 patiënten die een morfologische CR bereikten na chemotherapie. Nadat de inclusie compleet was werden de LSC- en MRD-resultaten gekoppeld aan de gegevens van de klinische uitkomsten. Binnen de populatie van blasten werden CD34+/CD38– cellen met aberrante eiwitexpressie op het celoppervlak beschouwd als LSC. Deze cellen zijn in kleine aantallen aanwezig, maar als ze resistent zijn tegen chemotherapie kunnen ze uitgroeien en een recidief veroorzaken.
MRD-negatieve patiënten (≤0,1% positieve cellen) ontwikkelden zoals verwacht minder vaak recidieven en hadden een betere OS dan MRD-positieve patiënten. Ook LSC-negatieve patiënten (geen LSC detecteerbaar in beenmerg) hadden een significant lagere incidentie van recidieven, en een betere OS dan LSC-positieve patiënten. In een multivariate analyse met alle bekende risicofactoren bleek LSC tijdens CR een onafhankelijke voorspellende factor te zijn voor zowel recidief als OS.
In een gecombineerde analyse zagen de onderzoekers dat patiënten die negatief zijn voor zowel MRD als LSC de laagste kans op recidieven hadden. “Het opvallendste was de groep die positief was voor zowel MRD als LSC; zij hadden een zeer slechte prognose met 100% kans op een recidief”, aldus Zeijlemaker. Ook de OS bij deze dubbelpositieve patiënten was veel slechter dan die bij de andere groepen (HR 3,62). Dubbelpositieve patiënten met een zeer slechte uitkomst waren aanwezig in alle bekende risicogroepen, inclusief die met een gunstig risico. In een multivariate analyse bleek de gecombineerde MRD/LSC-status een onafhankelijke prognostische factor.
“MRD wordt in de lopende HOVON-studies al gebruikt voor risicostratificatie. Op basis van deze resultaten denken we dat in toekomstige klinische studies niet alleen MRD, maar ook de LSC-frequentie meegenomen moet worden als prognostische factor”, besloot Zeijlemaker.
Jurjen Versluis verdedigde op 29 september 2017 zijn proefschrift, onder andere over bovenstaand onderzoek, aan de Erasmus Universiteit te Rotterdam.
Referenties
1. Versluis J, et al. EHA 2017; abstract S112.
2. Altman JK, et al. EHA 2017; abstract S110.
3. Perl AE, et al. Lancet Oncol 2017;18:1061-75.
4. Zeijlemaker W, et al. EHA 2017; abstract S113.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
