Recent heeft de EMA twee zogeheten TRK-remmers (voorlopig) goedgekeurd. TRK-remmers zijn medicijnen die effectief zijn tegen tumoren met een NTRK-fusiegen. De incidentie van tumoren met zo’n NTRK-fusiegen is zeer laag. Desondanks loont het te zoeken naar deze spelden in de hooiberg, stelde prof. dr. Anne-Marie Dingemans, hoogleraar Longoncologie aan het Erasmus MC, Rotterdam, tijdens de 14e NVMO Nascholing Targeted Therapy.
Het is in de oncologie al enige decennia duidelijk dat de behandeling van tumoren niet alleen moet afhangen van de locatie van de tumor, maar in toenemende mate van het genetisch profiel van de tumor. Tal van genmutaties zijn zogeheten tumor drivers gebleken, zoals mutaties in bijvoorbeeld BRAF, MET, ROS, RET, EGFR. Dat betekent dat deze mutaties de motor zijn achter de groei van de tumor. Deze oncogene werking komt doorgaans voort uit het feit dat de eiwitten waarvoor de genen coderen als gevolg van de mutatie continu in een geactiveerde toestand verkeren. Deze kennis vormde de basis voor het ontwikkelen van medicijnen die zeer gericht de activiteit van het gemuteerde eiwit blokkeren. Zij zijn daardoor alleen effectief in de tumoren met de betreffende mutatie. Een van de jongste loten aan deze stam zijn de zogeheten TRK-remmers. “NTRK is in feite een verzamelnaam voor drie transmembraaneiwitten met een intracellulaire kinaseactiviteit, TRKA, TRKB en TRKC”, legt Anne-Marie Dingemans uit. “Die eiwitten worden gecodeerd door de genen NTRKA, NTRKB en NTRKC. Activering van de TRK-eiwitten gebeurt door binding met bijvoorbeeld nerve growth factor (NGF). Indien echter het NTRK-gen fuseert met een fusiepartnergen, codeert het fusiegen voor een eiwit dat geen ligand nodig heeft om geactiveerd te blijven. Dat maakt dit fusie-eiwit oncogeen.”
Lage incidentie
Heel vaak gebeurt dat ontstaan van een NTRK-fusiegen (gelukkig) niet. Dingemans: “Tumoren met een NTRK-fusiegen als driver zijn zeer zeldzaam. Ze komen in heel lage frequentie voor in tal van tumortypen én in iets hogere frequenties in zeer zeldzame tumortypen. Bij longkanker, bijvoorbeeld, is de schatting dat hooguit 0,25% van alle longtumoren een NTRK-fusiegen als driver heeft.”
Die lage incidentie heeft de farmaceutische industrie niet weerhouden om specifieke TRK-remmers te ontwikkelen. Recentelijk zijn in Europa twee van dergelijk TRK-remmers door de EMA goedgekeurd, larotrectinib en entrectinib. “Het doen van klinische studies met medicijnen tegen tumoren met zo’n lage incidentie is lastig”, vertelde dr. Jens Leopold, global regulatory lead bij Bayer, de firma achter larotrectinib, die via een videoverbinding aanwezig was bij de NVMO Nascholing. “We hebben daarom gekozen om de klinische effectiviteit van larotrectinib te onderzoeken in een aantal basket trials, studies waarin de patiënten worden geïncludeerd op basis van de aanwezigheid van het NTRK-fusiegen in hun tumor, ongeacht de locatie van de tumor in het lichaam. De resultaten van een analyse van de gepoolde data (n=159) van drie studies - een fase 1-studie bij volwassenen, een fase 1/2-studie bij kinderen en een fase 2-studie bij adolescenten en volwassenen waren voor de EMA vorig najaar reden om larotrectinib voorwaardelijk toe te laten als behandeling voor oncologische patiënten met een NTRK-fusiegen in hun tumor.1 Dit was de eerste keer dat de EMA een medicijn heeft goedgekeurd op basis van biomarker en ongeacht lokalisatie van de tumor. Uniek was ook dat het in één keer geregistreerd is voor zowel kinderen als volwassen patiënten met een aangetoonde NTRK-genfusie.
Waterfall plot
“De vraag is nu hoe we in de praktijk moeten aankijken tegen dergelijke agnostische, doelgerichte medicijnen die voor zeer zeldzame vormen van kanker op basis van dergelijk kleinschalig onderzoek op de markt komen”, stelt Dingemans. Leunend op haar ervaring met andere doelgerichte vormen van therapie binnen de longoncologie vertelt ze dat “echt goede doelgerichte medicijnen altijd eenzelfde soort waterfall plot laten zien. Bijna iedereen respondeert en een deel van de patiënten vertoont een diepe respons. Daarnaast is er meestal sprake van een snelle en langdurige respons. Hetgeen zich in fase 3-studies vertaalt in een langere progressievrije en algehele overleving. Waarbij, anders dan bij immunotherapie, de curves van de controlegroep en de interventiearm vanaf het begin uit elkaar lopen.”
Vooralsnog voldoet larotrectinib aan deze criteria voor een goed doelgericht medicijn, laat Dingemans zien. De mediane duur tot respons bedraagt 1,8 maanden, het responspercentage bedraagt 79% (waarvan 16% patiënten met een complete respons), de mediane duur van de respons is 35,2 maanden en de mediane progressievrije overleving 28,3 maanden. Ook de toxiciteit lijkt aanvaardbaar maar “die constatering berust op weinig data”, waarschuwt Dingemans. TRK-remmers lijken bovendien specifieke symptomen te kunnen veroorzaken, zoals duizeligheid, toename van eetlust en daardoor toename van gewicht. “Dat zijn belangrijke bijwerkingen als je het middel langdurig gaat geven.”
Al met al is Dingemans vooralsnog positief gestemd over TRK-remmers. “De grote vraag voor de dagelijkse praktijk is hoe we patiënten met zo'n zeldzame mutatie gaan opsporen. Niet alleen de patiënten met een NTRK-genfusie, maar straks ook de patiënten met een andere zeer zeldzame mutatie waartegen een effectief doelgericht medicijn is ontwikkeld, zoals bijvoorbeeld RET en MET. Het is daarbij zoeken naar spelden in de hooiberg. Maar gezien de goede resultaten die met een doelgericht medicijn behaald kunnen worden, vind ik dat we deze patiënten niet over het hoofd mogen zien. Dat lukt volgens mij het beste als we in Nederland tumoren agnostisch gaan diagnosticeren. Dus eerst kijken naar de genetische opmaak van de tumor met behulp van moleculaire diagnostiek. En bij tumoren met een zeldzame mutatie, bijvoorbeeld een NTRK-genfusie, zal het nodig zijn om de behandeling te centraliseren. Op deze wijze wordt er voldoende expertise opgebouwd met TRK-fusiekanker en versplintert de expertise niet.”
Referentie
1. Hong DS, et al. Lancet Oncol 2020;21:531-40.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
