Het westerse dieet speelt niet alleen bij de progressie van darmkanker, maar ook al in de initiatie ervan een grote rol. Dit wordt verklaard uit het feit dat het ontsteking veroorzaakt en dat de gespecialiseerde cellen die het darmepitheel herstellen hun oorspronkelijke functie verliezen en stamcelachtige kenmerken ontwikkelen. Hoogleraar Experimentele Pathologie prof. dr. Riccardo Fodde en drs. Mathijs Verhagen, promovendus stamcel- en kankerbiologie (beiden Erasmus MC, Rotterdam), hopen de komende jaren te kunnen bestuderen of dit een relatie heeft met de toename van darmkanker onder jonge mensen.
De algemeen geldende aanname is dat kanker ontstaat uit de ongebreidelde groei van de stamcellen die verantwoordelijk zijn voor de dagelijkse vernieuwing van weefsels. Met betrekking tot darmkanker blijkt dit uitgangspunt aan een heroverweging toe te zijn. De belangrijkste risicofactoren voor deze vorm van kanker – chronische ontsteking en westerse dieetgewoonten – blijken namelijk juist deze stamcellen in de darm te onderdrukken. Dit leidt tot een reactie waarin het beschadigde darmepitheel wordt hersteld door gespecialiseerde cellen die hun oorspronkelijke functies – zoals mucussecretie, voeding- en waterabsorptie – kwijtraken. In ruil hiervoor ontwikkelen ze zelf stamcelachtige kenmerken.
De onderzoeksgroep van Riccardo Fodde had dit al eerder aangetoond, maar vervolgonderzoek toont nu aan welke gevolgen dit heeft. “Het gaat hier dus om de vraag wat de respons van cellen op weefselschade is”, zegt Fodde. “Intuïtief zou je denken: we hebben juist stamcellen om dat op te lossen. Maar de belangrijkste risicofactoren voor darmkanker blijken dus een negatieve invloed te hebben op deze stamcellen. En de gespecialiseerde darmcellen blijken dus hun identiteit te kunnen veranderen aan de hand van de context. Ze kunnen zich gedragen als doctor Jekyll and mister Hyde. Ze blijven zich delen en daarom is altijd gedacht dat ze de cellen van oorsprong waren.”
Risicofactoren
De risicofactoren voor het ontstaan van darmkanker zijn bekend. In de eerste plaats leeftijd natuurlijk. Kanker is in algemene zin een ouderdomsziekte. Daarnaast speelt het westerse dieet een belangrijke rol: veel rood vlees en bewerkt voedsel, en weinig vezels van groente en fruit.
De derde risicofactor is erfelijkheid. De vierde is chronische ontsteking, zoals gezien bij syndromen als colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn. Die laatste risicofactor is de crux in dit verhaal. “Als een ontsteking optreedt, verliezen gespecialiseerde cellen hun specialisatie en worden ze een soort stamcellen die de ontstane schade aan de darm kunnen herstellen”, zegt Fodde. “Onze onderzoeksvraag was: kan het dan zo zijn dat zij de boosdoener zijn, de initiator van de kanker dus?”
Muismodellen en machine learning
Het antwoord op die vraag blijkt ‘ja’. En niet alleen dat: de fractie van darmkankergevallen die uit deze gespecialiseerde cellen ontstaat, blijkt vele malen groter dan kan worden verwacht aan de hand van het aantal patiënten met een chronische ontsteking. Mathijs Verhagen: “Als die gespecialiseerde cellen een stamcelachtig karakter krijgen, kunnen genetische mutaties optreden. En als dit gebeurt, kan dit leiden tot ongecontroleerde celgroei en tumorformatie. We hebben dit proces in eerste instantie in muismodellen nagebootst en aangetoond. Uit onze muismodellen blijkt dat de cel van oorsprong een belangrijke invloed heeft op het moleculaire profiel van de hieruit volgende tumor.”
Daarmee was in theorie aangetoond dat in de context van een chronische ontsteking door dit proces darmkanker kan ontstaan. “Voor het vervolg – bewijzen dat dit niet alleen in muizen, maar ook in menselijke cellen zo werkt – kwam de bijzondere expertise van Verhagen om de hoek kijken”, zegt Fodde. Verhagen vertelt: “Op basis van het muismodelonderzoek wisten we dat bij ontsteking specifieke mutaties in gespecialiseerde cellen tot darmtumoren konden leiden. Bovendien toonde genexpressieanalyse dat deze muizentumoren vergelijkbaar zijn met de tumoren die ontstaan bij patiënten met inflammatoire darmziekten en ook met een groter deel van de patiënten met sporadische darmkanker. Dit laatste is mogelijk vanwege de inflammatoire consequenties van westerse dieetgewoonten, die een belangrijke risicofactor voor darmkanker vormen. Op basis van monsters van darmkankerpatiënten die we tot onze beschikking hadden, hebben we dit kunnen bevestigen met behulp van machine learning-methoden die zijn ontwikkeld om de cel van oorsprong voor de ontwikkeling van kanker te voorspellen. In een substantiële fractie van sporadische gevallen lag de oorsprong van darmkanker in secretoire afstamming en niet in stamcellen.”1
Ondersteunende onderzoeken
Het mooie, stelt Fodde, is dat onze bevindingen nu worden ondersteund door andere onderzoeken. “Het is aangetoond dat dit dieet een vorm van subklinische, metabolische en chronische ontsteking veroorzaakt, de zogenoemde metaflammation, zegt hij. “Het microbioom wordt erdoor veranderd, de barrièrefunctie wordt gecompromitteerd. Bacteriële metabolieten kunnen systemisch worden en de reactie is een ontsteking. Daar komt bij: als je een bepaald dieetpatroon hebt ontwikkeld, hou je dat meestal gedurende een groot aantal jaren vol. Dat was voor ons een beetje het aha-moment. Uit ander onderzoek is immers bekend dat ons immuunsysteem een geheugen heeft voor wat we eten. Met andere woorden: de volgende keer dat iemand weer een westers menu eet, volgt daar een heftige immuunreactie op. Dat sluit heel mooi aan bij ons onderzoek.”
Omdat de onderzoeksgroep hierover meer te weten wil komen, gaat ze in samenwerking met de Wageningen Universiteit (WUR) vervolgonderzoek doen. “De WUR heeft de beschikking over een zeer interessant cohort van patiënten”, zegt Fodde. “Op basis daarvan kunnen we meer informatie verzamelen over welke gevolgen leefstijl en dieetgewoonten hebben voor de darmen.”
Maar er is nog iets, vervolgt hij, en dat is het gegeven dat sprake is van een duidelijke toename van het aantal jonge mensen met darmkanker. “Dat leeftijd het belangrijkste risico is voor het ontwikkelen van darmkanker, is een discussiepunt aan het worden”, zegt hij. “We zien nu mensen die onder hun vijftigste met darmkanker worden gediagnosticeerd. En vanuit een genetisch perspectief is het vrij ongelofelijk dat dit kan gebeuren. Zijn deze gevallen ook het resultaat van specifieke leefstijlen en/of dieetgewoonten die chronische ontstekingen kunnen veroorzaken? En als dat zo is, zou de cel van oorsprong van deze jonge gevallen ook een gespecialiseerd celtype kunnen zijn?”
Vervolgstappen
De resultaten van vervolgonderzoek kunnen leiden tot een nieuwe benadering voor de classificatie van darmkanker, op basis van de risicofactoren die gespecialiseerde cellen in regeneratieve stamcellen veranderen. “Er is echt een verschil tussen patiënten die kanker krijgen uit stamcellen en uit niet-stamcellen”, zegt Fodde. “De laatsten hebben in verband met de ontsteking een slechtere prognose. Dus is onderzoek nodig naar de vraag welke therapie voor hen het best van toepassing is en welke respons daarop mag worden verwacht. Wat dat betreft zullen translationele onderzoekers een belangrijke rol gaan spelen om hierin inzicht te krijgen. Wij leveren de basale kennis die hopelijk vertaald kan worden in toepassing voor de patiënt.”
Waarmee zeker ook voldoende werk overblijft voor de onderzoeksgroep van Fodde. “De eerste vervolgstap nu is onderzoeken hoe het proces op celniveau in de mens werkt”, zegt Verhagen. “Wat is de manier waarop gespecialiseerde cellen van gedaante veranderen, met andere woorden: wat zijn de moleculaire en cellulaire processen die ten grondslag liggen aan deze transities? Dat willen we leren te begrijpen.”
Referentie
1. Verhagen MP, et al. Nat Genet 2024 Jun 20. doi: 10.1038/s41588-024-01801-y. Online ahead of print.
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
